dxy

賈偉平教授


幻燈1


幻燈2


幻燈3

盡管在糖尿病發生中存在著多種代謝紊亂，但其確切的病理機制還未完全知曉。可以肯定的是胰島素在肌肉、肝臟和脂肪等組織的敏感性下降和胰腺胰島β細胞功能的下降同時參與了2型糖尿病的發生和發展，而胰島素抵抗的發生往往與一些脂肪細胞因子分泌的改變關系密切。視黃醇結合蛋白4（RBP4）主要在肝臟表達，是體內一種重要的轉運蛋白，主要負責結合和轉運維生素A。新近發現RBP4在脂肪中也有表達和分泌，是一個新的脂肪因子。

Yang等通過動物實驗發現，在多種遺傳和飲食誘導的胰島素抵抗小鼠模型中，血清RBP4水平均顯著升高，且其升高的水平與胰島素水平呈顯著正相關；給正常小鼠腹腔注射RBP4 21天后，可出現胰島素抵抗，反之，降低RBP4水平可顯著提高胰島素敏感性。我們在高脂喂養誘導的胰島素抵抗大鼠中也同樣觀察到其附睪脂肪組織的RBP4表達明顯增加。基礎研究表明，RBP4與胰島素抵抗發生密切相關。

進而，我們通過一系列臨床研究在人體中對RBP4與胰島素抵抗和糖尿病發生機制進行了多層面的探討。首先，我們發現，肥胖和2型糖尿病患者的血清RBP4水平顯著升高，血清RBP4與體脂各參數和HOMA-IR呈顯著正相關，且尤以與代表中心性肥胖的指標W和WHR的相關性更為顯著。隨后，我們進一步研究了RBP4、胰島素抵抗和內臟型肥胖的關系，結果表明內臟脂肪是RBP4的獨立相關因素，提示RBP4與胰島素抵抗的關系為內臟脂肪所介導。再次，我們研究了RBP4與肝臟脂質沉積的關系。肝臟組織內的脂肪沉積往往誘導胰島素抵抗的發生，而RBP4在肝臟中也有大量合成和分泌，其與肝臟脂肪沉積的關系尚不明確。我們的研究結果表明RBP4是脂肪肝的獨立危險因素，它可能參與了脂肪肝的發生。此外，我們在中國人群中對RBP4基因多態性與糖尿病病因遺傳學進行了研究。編碼RBP4的基因位于10q23-24，該區域與糖尿病發生有著密切聯系，我們的研究結果表明RBP4+5388 C>T及+8201 T>A與血清RBP4濃度及2型糖尿病中間性狀相關。由此可見，RBP4與胰島素抵抗和糖尿病的發生密切相關。

RBP4的發現，推動了肥胖、胰島素抵抗病理生理機制，脂肪細胞因子與炎癥及代謝綜合征之間關系的研究，并有可能為降糖藥物的開發提供一個新的熱點。