蔣國樑教授：腫瘤的靶向治療與放射治療

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發(fā)布日期：2008-08-28 11:49 文章來源：<a href='http://www.dxy.cn'>丁香園</a>
關鍵詞：蔣國樑

靶向治療

放射治療

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?復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院? 蔣國樑

放射治療（放療）是惡性腫瘤局部治療的主要方法。但是由于腫瘤中存在對放療抗拒的腫瘤細胞克隆，如乏氧細胞，使腫瘤局部控制率降低，從而使放療遠未達到令人滿意的效果。于是人們設法消滅這些放療抗拒的腫瘤細胞，如通過化療聯(lián)合放療的方法。由于分子靶向治療在腫瘤治療中的地位日益提高，最近出現(xiàn)了一系列的聯(lián)合靶向治療和放療的臨床試驗。近十年的腫瘤治療實踐顯示：分子靶向治療在治療晚期腫瘤方面顯示了有效性，在某些腫瘤的療效并不比化療差，而且治療的副作用和毒性顯著低，從而證明了靶向治療腫瘤的可行性與有效性。人們把注意從單純靶向治療進而轉(zhuǎn)移到化療聯(lián)合靶向治療，以及最近嘗試靶向治療聯(lián)合放療的臨床研究。本文復習了靶向治療聯(lián)合放療有關實驗與臨床研究的文獻，進行了綜述。

一、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑
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EGFR的靶向抑制劑已經(jīng)被廣泛研究。有兩類EGFR抑制劑已被應用于臨床，它們是：酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和單克隆抗體。TKI中的吉非替尼(易瑞沙)和埃羅替尼(特羅凱)已被嘗試用于放療聯(lián)合靶向治療。無論在體外或是在體內(nèi)，易瑞沙和特羅凱都顯示了增強腫瘤放療的潛在效果。TKI放療增敏可能的機制是：①降低了抗放射的s期腫瘤細胞的比例，提高了放療敏感的G2／M期腫瘤細胞的比例；②加速了放療后腫瘤細胞的凋亡；③通過抑制DNA修復酶，抑制了放療誘導的DNA修復；④通過抑制EGFR傳導通路中的磷酸化，減少了放療后腫瘤細胞的增殖。回顧性臨床數(shù)據(jù)顯示：頭頸部腫瘤中如果EGFR過度表達則放療的局部控制較差。然而至今仍然沒有關于TKI聯(lián)合放療的臨床研究結果發(fā)表。

在抑制EGFR的單克隆抗體中，西妥昔單抗(C225)已被廣泛研究。無論在體外或體內(nèi)的研究均顯示西妥昔單抗聯(lián)合放療可以增加放療的療效。一項關于西妥昔單抗聯(lián)合放療治療局部晚期的頭頸部腫瘤的隨機對照Ⅲ期臨床研究已展示了非常令人鼓舞的結果。西妥昔單抗被證實聯(lián)合放療后可以改善頭頸部腫瘤局控以及提高患者長時間生存率。該研究提示：接受西妥昔單抗聯(lián)合放療的患者給予篩查至關重要，對參加該臨床研究的患者來說，僅僅測試EGFR是否過表達可能是不夠的，可能還應測試可預測西妥昔單抗聯(lián)合放療是否敏感的其他生物或基因的因素。另一個抑制EGFR的單克隆抗體是古巴的h—R3。一項中國的多中心研究報道：對于局部進展的鼻咽癌，h—R3聯(lián)合放療的完全緩解率和3年生存率．都優(yōu)于對照的單純放療組。

CI-1033是一個小分子酪氨酸激酶抑制劑。與其他TKI相比，它是一個全erb B抑制劑，而不僅僅抑制EGFR。CI一1033對erb B的抑制是不可逆的，它在體內(nèi)或體外的實驗中也均增加了放療的療效。機制與其他TKI相同：減少S期腫瘤細胞的比例并誘導細胞凋亡。

二、多靶點抑制劑

ZD6474也是一個針對血管上皮生長因子-2(即VEGFR-2)和EGFR的酪氨酸激酶抑制劑。在體外和體內(nèi)：ZD6474減少了EGFR和Akt磷酸化，增強了凋亡，有效調(diào)整了腫瘤細胞的基因表達，在吉西他濱聯(lián)合放療對腫瘤生長的抑制中起了協(xié)同作用。

索拉非尼（sorafenib）是一個多激酶抑制劑，它的八點為絲氨酸-蘇氨酸激酶B-R阿飛、VEGFR2和血小板衍生的生長因子受體-β（PDGFR-β）。然而對于索拉非尼聯(lián)合放療的結論存在爭議。一項在美國M.D Anderson癌癥中心進行的研究顯示索拉非尼在黑射速劉細胞株放療中其增敏作用。作用機制是：它一直了那些間接調(diào)節(jié)腫瘤細胞放射敏感性的關鍵的信號傳導通路，包括VEGFR-2,RAF-MEK-ERK和PDGFR-β;對放療誘導的ERK和AKTT通過的一直作用；降低了NF-kb和DNA修復蛋白Ku70,這些導致放療殺滅腫瘤療效的增加。而且，索拉非尼降低了Mcl-kb和Bcl-2蛋白，這導致一種前凋零的表達。然而在一項關于HCT115和SW480細胞株的研究卻沒有證實索拉非尼的放射增敏效果。通過集落形成試驗顯示索拉非尼沒有改變細胞株的固有放射敏感性。通過一項動物的體內(nèi)試驗，用腫瘤再增殖延遲進行觀察，結果顯示：當與放療同時使用時，索拉非尼有放射防護作用。這種放射防護作用在小腸隱窩細胞存活測試中也被發(fā)現(xiàn)。于是結淪是索拉非尼與放療聯(lián)用的效果取決于細胞株種類，可能是放射增敏，也可能是放射保護。因此索拉非尼和放射聯(lián)合應用的療效需要進一步的研究來證實。
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三、抗血管生成因子
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早在1998年已有關于Angiostatin與放療聯(lián)用的研究，當時這種療法被運用于治療動物Lewis肺癌，并且提示了放療增敏作用。然而通過細胞克隆形成測試Angiostatin與放療聯(lián)用，并沒有顯示協(xié)同作用。進一步研究提示Angiostatin的放療增敏的機制可能是殺滅了更多血管內(nèi)皮細胞。
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貝伐單抗(Avastin)現(xiàn)被用于治療晚期肺癌。在一項體內(nèi)研究中，在Anginex和貝伐單抗使用后，測量腫瘤的氧分壓和微血管密度。在Anginex和貝伐單抗同時使用后的前4天腫瘤內(nèi)的氧分壓增加，但是從治療的第5天起小鼠腫瘤的氧分壓水平明顯降低，一直降低到低于對照組小鼠水平。該現(xiàn)象提示存在腫瘤含氧水平的“窗口期”。于是通過更加精細的治療計劃使放療在含氧水平“窗口期”的峰值期間進行，可能增加貝伐單抗帶來的獲益。現(xiàn)在貝伐單抗聯(lián)合放療被嘗試用于治療局部晚期的胰腺癌，而且沒有顯著增加急性毒性反應和相關的耐受性。
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分子靶向治療在腫瘤治療中有良好的前景。靶向治療聯(lián)合放療將成為未來幾年的一個熱點。當然也面臨巨大挑戰(zhàn)：①靶向治療聯(lián)合放療的療效究竟是什么，放療增加的療效是真正的放療增敏，還是協(xié)同、相加或次相加作用，還是放射保護作用；②內(nèi)在的機制是什么；③聯(lián)合治療的次序和最佳劑量是多少。④需要更多的臨床研究來證實聯(lián)合治療的地位。

上海復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院蔣國樑教授(腫瘤的靶向治療與放射治療)