APASL2017：肝癌治療的新方向和新靶點

原發性肝癌是嚴重威脅人類健康的一類疾病，在美國其他腫瘤病死率不斷下降的前提下，原發性肝癌的病死率近年來仍在不斷升高。在 2017 年 2 月 16 日的 APASL 肝病年會上的「醫學科學的進步及其在肝臟病學上的應用」專題會議上，來自臺灣國立大學醫院的 Chen 教授就原發性肝癌治療的新方向和新靶點做了精彩的報告。

Chen 教授首先介紹了在 1994-2003 之間美國癌癥年病死率的變化趨勢，在多數腫瘤病死率下降的情況下，肝癌病死率卻在持續升高，近年來這種趨勢依然在上升中。而肝癌的現有的治療手段遠遠不能滿足需要，而晚期肝癌的中位生存時間僅有 3 個月。

索拉菲尼是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑。索拉非尼不但可以阻斷 Raf/MEK/ERK 通路介導的信號傳導, 還可以抑制多種受體酪氨酸激酶, 包括與促新生血管有關的 VEGFR-2、VEGFR-3 與 PDGFR-β以及與腫瘤生長相關的 c-kit 與 Flt-3 等, 索拉非尼可阻斷肝癌細胞內的新生血管生成并誘導細胞凋亡。

3 期臨床試驗的 SHSRP 研究中，索拉菲尼組中位生存時間 10.7 月，安慰劑組 7.9 月，差異有統計學意義。多項研究證實索拉非尼顯著延長晚期 HCC 患者的生存時間。目前索拉菲尼已成為晚期肝癌的一線治療。

1. 晚期肝癌的一線治療

表 1 ? 晚期肝癌的一線治療?

2. 晚期肝癌治療新方法注：OS: 總生存時間；TTP（延遲疾病進展時間）

①放射療法：包括 Yt90 內放射（SIRT）和外部放療；②抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3、抗胰島素樣生長因子 1；③溶瘤細胞病毒療法：JX-594，Telomelysin (OBP-301)；④免疫療法：免疫檢查點抑制劑（抗-PD1 或 PDL1）。

1）尼魯單抗（Nivolumab）是一種全人的 IgG4 抗 PD-1 的單克隆抗體，可以選擇性地阻斷 PD-1 和 PD-L1/PD-L2 之間的相互作用，恢復 T 細胞抗腫瘤細胞的免疫活性。尤其是對于 HCV 感染的肝癌應答反應更高。

2）錯配修復缺陷：腫瘤細胞的微衛星不穩定現象主要是由于 DNA 錯配修復不足所致。①種系（林奇綜合征）和/或散在的變異（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EpCAM）；②表觀遺傳沉默（MLH1 過度甲基化）。

3）腫瘤錯配修復缺陷的 PD-1 阻斷：在 PD-1 阻斷腫瘤錯配修復缺陷的研究中，伴有 MMR 缺陷的 25 例結直腸癌、25 例錯配修復正常的結直腸癌和錯配修復缺陷的非結直腸癌患者分別接受抗-PD1 10 mg/kg, 每周 2 次治療，結果伴 MMR 缺陷的結直腸癌的疾病控制率達 92%、不伴有 MMR 缺陷的結直腸癌的控制率僅 16%，伴 MMR 缺陷的非結直腸癌的控制率為 70%。

4）去甲柔紅霉素克服腫瘤的異質性：甲基四氮唑結合或用柔紅霉素化療可能是一種新的方法，正在黑色素瘤和肺癌中進行臨床試驗。肝癌細胞的主要變異位點能否成為新的治療靶點？其中 TERT 變異最為常見（50-60%）。

總之，HCC 治療的方法很多，包括：①多種酶抑制劑，如 SOC；②免疫檢查點抑制劑初現曙光；③HCC 的主要變異，目前尚不能形成藥物靶點，但值得進一步研究；④聯合治療有待未來實驗證實。

編輯： 青柳    來源：丁香園