APASL 2017：DAA 藥物對(duì)丙肝患者肝癌發(fā)生率的影響

在第二十六屆亞太肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上，中國(guó)人民解放軍第 302 醫(yī)院肝硬化診療二中心紀(jì)冬副主任醫(yī)師針對(duì)丙肝患者肝癌發(fā)生率的內(nèi)容進(jìn)行了口頭發(fā)言。

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的慢性感染已成為備受全球關(guān)注的重要公共健康問題，全世界 HCV 的感染率約為 2.8%，共 1.85 億人，因此導(dǎo)致的年死亡病例約 35 萬例。最新統(tǒng)計(jì)資料顯示我國(guó) 1～59 歲人群的 HCV 抗體陽性率為 0.43%，男性和女性的 HCV 抗體陽性率分別為 0.46% 和 0.40%，城市和農(nóng)村地區(qū)的 HCV 抗體陽性率相似。我國(guó)大陸約有 560 萬慢性 HCV 感染者。然而，考慮到高危人群和高發(fā)地區(qū)的更多感染者，估計(jì)中國(guó)慢性 HCV 的感染人數(shù)可能為 1000 萬人，并且其中大部分患者尚未得到診斷。目前預(yù)計(jì)診斷率不超過 2%，并有超過 10% 的患者在確診時(shí)已患有肝硬化。

最近五年來，丙肝治療方面發(fā)生了翻天覆地的變化，由于直接抗病毒藥物（DAA）在美國(guó)及歐洲的上市，使得慢性丙肝的治愈變得觸手可及。目前 DAA 領(lǐng)域的變化日新月異，最近的藥物實(shí)現(xiàn)了泛基因型單一藥物治療的突破，也就是說針對(duì)所有基因型，我們可以使用一種藥物進(jìn)行治療，使得治療方案越來越標(biāo)準(zhǔn)化，而治療效果越來越高。

使用 DAA 治療可以在很短的時(shí)間內(nèi)（一般為 12 周）有效清除 HCV 感染，有效率高達(dá) 95~99%，更加重要的是，這個(gè)結(jié)果已經(jīng)在大樣本的真實(shí)世界研究（real world evidence, RWE）中得到了證實(shí)，這樣我們就會(huì)有基于總體人群的長(zhǎng)期預(yù)期：慢丙肝進(jìn)展至肝硬化的比例以及需要肝移植的患者數(shù)量會(huì)大幅度下降；由于病毒感染慢性炎癥所致的肝癌的發(fā)生率也會(huì)明顯下降。

然而在近些年內(nèi)，我們也必須清楚的意識(shí)到慢性 HCV 感染的清除并不能代表慢性丙肝相關(guān)性肝病的治愈，在 HCV 清除后，對(duì)于肝硬化患者而言，需要全面的治療以延緩肝硬化的進(jìn)展以及對(duì)肝硬化并發(fā)癥的治療，對(duì)于 DAA 新藥的臨床應(yīng)用，需要更長(zhǎng)的時(shí)間來觀察它們的安全性以及致癌性。

我們中心正在進(jìn)行一項(xiàng)大樣本長(zhǎng)期的臨床觀察研究，總共納入了 1195 例經(jīng)過抗丙肝病毒治療（包括干擾素聯(lián)合利巴韋林-PR 治療和 DAA 治療）且獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（HCV RNA 載量停藥后持續(xù)檢測(cè)不到）的患者，對(duì)他們進(jìn)行了平均 33 個(gè)月的隨訪，觀察肝癌的發(fā)生率。

根據(jù)已獲得的資料，通過性別、年齡、HCV RNA 基線水平進(jìn)行配對(duì)，共有 562 例患者納入的最后的分析（PR 組與 DAA 組均為 281 例），結(jié)果顯示入選患者平均年齡為 52（11）歲，54.7% 為女性，82.3% 為 HCV 基因型 1b 的患者。 在進(jìn)入觀察期時(shí)（獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答）兩組的體重指數(shù)（BMI）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血清白蛋白（ALB）、甲胎蛋白（AFP）以及肝纖維化程度（FibroScan）均無差異（見表 1）；PR 組共有 40 例患者發(fā)生肝癌（10%，中位時(shí)間 18 個(gè)月），DAA 組有 13 例（2%，中位時(shí)間 6 個(gè)月）發(fā)生肝癌，Kaplan-Meier 生存曲線分析結(jié)果顯示兩組肝癌的累積發(fā)生率無差異；Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示高年齡、男性與肥胖是肝癌發(fā)生的高危因素，另外需要注意的是 DAA 治療對(duì)于肝癌發(fā)生率雖然沒有影響，但其風(fēng)險(xiǎn)比為 0.56，提示 DAA 治療有可能會(huì)降低肝癌的發(fā)生率。

2016 年在 Journal of Hepatology 上 María Reig 等發(fā)表的文章中，共隨訪了 58 例肝癌患者，經(jīng)過 DAA 治療，平均 5.7 個(gè)月的隨訪，共有 16 例患者肝癌復(fù)發(fā)（27.6%），因此作者提出了「需要重視 DAA 治療增加肝癌復(fù)發(fā)率的問題」，并且呼吁「更多的大樣本臨床研究加以證實(shí)」。然而僅僅一個(gè)月后，在相同的雜志上，Qing-Lei Zeng 等發(fā)表了另外一篇文章，共隨訪 31 例中國(guó)患者，平均隨訪期為 15 個(gè)月，沒有發(fā)現(xiàn)肝癌發(fā)生，他們強(qiáng)調(diào)了「對(duì)于 DAA 治療引起肝癌發(fā)生率增加的問題，需要謹(jǐn)慎對(duì)待」。目前已經(jīng)發(fā)表的研究中，其觀察的樣本量均較小，隨訪期較短，對(duì)于結(jié)果的判定可能存在著一些不足。而我們大樣本長(zhǎng)期隨訪的研究結(jié)果說明相對(duì)于 PR 治療，DAA 治療至少不會(huì)增加慢丙肝患者的肝癌發(fā)生率，并且隨著樣本量的增大，隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，肝癌的發(fā)生率有可能會(huì)下降。目前對(duì)于 DAA 治療是否會(huì)增加肝癌發(fā)生率的證據(jù)并不一致，期待更多的臨床研究發(fā)表，也期待我們這項(xiàng)研究的最終結(jié)果。

紀(jì)冬：博士，美國(guó)杜克大學(xué)博士后。302 醫(yī)院肝硬化診療二中心副主任醫(yī)師，從事肝臟病學(xué)臨床和科研工作 15 年，在慢性肝炎的抗病毒治療、肝纖維化及肝硬化、肝衰竭合并上消化道出血、腹水、肝性腦病等的診斷、治療及預(yù)防方面有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。發(fā)表論文 55 篇，其中 SCI 論文 10 篇，承擔(dān)國(guó)家、北京市自然科學(xué)基金等 3 項(xiàng)，參與國(guó)家、省部級(jí)重大研究課題 10 項(xiàng)。獲得軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng) 1 項(xiàng)，三等獎(jiǎng) 3 獎(jiǎng)。中國(guó)研究型醫(yī)院肝病專委會(huì)委員，《傳染病信息》審稿專家。

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編輯： liqing    來源：丁香園