長城會專訪：嚴曉偉教授談高密度脂蛋白膽固醇相關(guān)研究進展
在第二十七屆長城國際心臟病學(xué)會議上，北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科嚴曉偉教授就高密度脂蛋白膽固醇相關(guān)研究進展等內(nèi)容回答了丁香園的提問。
嚴教授提到，近年來在 HDL 研究領(lǐng)域有很多探索，特別是升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）是否能帶來心血管獲益等問題引起了臨床醫(yī)師的關(guān)注。在以往的流行病學(xué)調(diào)查中，HDL-C 的水平和心血管事件之間呈負相關(guān)關(guān)系，即 HDL-C 水平越低，患者心血管事件的發(fā)病率就越高。
結(jié)合一些小規(guī)模的研究可以看出，升高 HDL-C 似乎可減少斑塊形成，同時這些研究發(fā)現(xiàn)患者心血管事件的發(fā)生率有降低趨勢，因此認為 HDL-C 水平越高，心血管事件可能就越少。
從該角度出發(fā)，人們就開始思考在 HDL-C 基線水平比較低的患者中，是不是可以通過升高 HDL-C 水平來減少心血管事件的發(fā)生，并進行了一系列研究，包括煙酸、CETP 抑制劑以及貝特類藥物等升高 HDL-C 水平的研究。隨著這些臨床試驗問世，人們對 HDL-C 又有了新的認識，認為單純 HDL-C 水平不能反映干預(yù)后患者心血管事件的發(fā)生情況。?
現(xiàn)在這方面有很多爭議，有人提出 HDL-C 水平包括高密度脂蛋白顆粒數(shù)量可能都是一些中間終點，應(yīng)更關(guān)注高密度脂蛋白顆粒發(fā)揮作用的過程，包括從細胞內(nèi)膽固醇外流、高密度脂蛋白當中游離膽固醇的酯化、高密度脂蛋白顆粒和肝細胞清道夫受體的結(jié)合到肝臟排泄膽固醇的整個過程中，膽固醇逆轉(zhuǎn)運是否通暢、是否有效率等，這些問題可能更為重要。
正是由于上述原因，人們開始更多地考慮如何研究高密度脂蛋白顆粒、未來如何發(fā)展 HDL-C 逆轉(zhuǎn)運通路的治療靶點等，這就是本次長城會《HDL 的再認識與展望》立題的背景。
目前，高密度脂蛋白顆粒抗動脈粥樣硬化的研究方面，臨床研究主要關(guān)注的是升高 HDL-C 是否有效。
關(guān)于煙酸的研究中，AIM-HIGH 研究納入的是穩(wěn)定型冠心病患者，HPS2-THRIVE 納入的是急性冠脈綜合征患者，但這兩項研究都未發(fā)現(xiàn)煙酸升高 HDL-C 有任何臨床獲益，而且煙酸不僅能升高 HDL-C，還能降低低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯，雖然可明顯改善血液脂質(zhì)譜，但患者的心血管終點事件并未下降。
膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，即 CETP 抑制劑，主要抑制高密度脂蛋白顆粒、低密度脂蛋白顆粒和極低密度脂蛋白顆粒之間的脂質(zhì)交換，從而使高密度脂蛋白顆粒中膽固醇含量增加、顆粒增大，人們認為這樣運送到肝臟的膽固醇的量就會增加，但研究發(fā)現(xiàn)雖然升高了 HDL-C 的水平，但膽固醇的排泄并未增加，可能與代謝通路并不通暢有關(guān)。
有關(guān) CETP 抑制劑的臨床試驗，從 ILLUMINATE 研究、dal-OUTCOME 研究到今年剛發(fā)布的 ACCELERATE 研究，連續(xù)三個臨床研究，使用了 3 種不同的 CETP 抑制劑都得到陰性結(jié)果。盡管用藥后 HDL-C 在CETP 抑制劑治療組能夠升高 70% 甚至 130%，但患者仍未見臨床獲益。?
這些研究結(jié)果帶給我們很多啟示與思考，在流行病學(xué)中發(fā)現(xiàn)了這種負相關(guān)關(guān)系，但臨床干預(yù)卻無法通過升高 HDL-C 降低心血管事件發(fā)病率，這就引導(dǎo)人們探索如何改善膽固醇逆轉(zhuǎn)運的整個過程。
最新的研究思路將重點放在如何促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運的第一步，即細胞內(nèi)膽固醇通過 ABCG1 或 ABCA1 受體轉(zhuǎn)運到細胞外，然后轉(zhuǎn)運給 Apo-A1 或高密度脂蛋白顆粒，這個過程實際上非常重要。如果能夠促進這個過程，就能促進膽固醇的逆轉(zhuǎn)運，當然這個過程本身是升高 HDL-C 的，所以并不是升高 HDL-C 沒有作用，關(guān)鍵在于通過什么方式。
因此，未來研究不能將焦點放在 HDL-C 上，或者單純看顆粒數(shù)量，而是關(guān)注細胞的外流、酯化、顆粒與清道夫受體的結(jié)合以及膽固醇在肝細胞內(nèi)的排泄等環(huán)節(jié)，這樣才能真正了解膽固醇的逆轉(zhuǎn)運，進而探索相關(guān)治療靶點。
關(guān)注心血管時間 ?回復(fù)「綁定」獲取 5 丁當
