CDS2015：降糖藥眾多 二甲雙胍一線藥物地位是否將被取代？

2015 年 12 月 11 日，在中華醫學會糖尿病學會分會（CDS）第十九次全國學術會議「熱點問題專家爭鳴」研討會上，來自第二軍醫大學附屬長海醫院內分泌科鄒大進教授就「2 型糖尿病一線口服藥物治療」這一主題進行了精彩的演講。

目前，國內外指南一致推薦二甲雙胍作為 2 型糖尿病患者的一線用藥，二甲雙胍除降低血糖外，還能夠改善患者體重指數、血脂和血壓情況，甚至還有研究顯示二甲雙胍能夠降低腫瘤發生風險以及抗衰老延緩壽命等作用。然而，二甲雙胍作為 2 型糖尿病患者的一線用藥真的那么「神奇」嗎？

無論是單藥治療還是多種藥物聯合應用，二甲雙胍均貫穿糖尿病患者的整個治療過程，鄒教授從以下四個方面探討了二甲雙胍的一線藥物治療地位。

二甲雙胍降糖療效

二甲雙胍控制血糖的主要作用機制為：抑制肝糖產生和輸出、減少葡萄糖的吸收、增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝以及增加周圍組織對胰島素的敏感性。但二甲雙胍不能涵蓋糖尿病的所有致病機制。

目前，一些新的口服降糖藥物也越來越受到人們的關注，如 DPP-4 抑制劑、GLP-1 受體激動劑以及 SGLT-2 抑制劑也有其獨特的優勢。研究表明，DPP-4 抑制劑的 HbA1c 降幅及治療達標率與二甲雙胍相當，且胃腸道副作用更少。

二甲雙胍預防遠期并發癥證據是否足夠？

UKPDS 34 研究表明，二甲雙胍組任何與糖尿病相關終點事件的危險下降 32%，全因死亡危險和心肌梗死危險下降分別下降 36% 和 39%，但是卒中和外周血管病變和微血管終點事件等危險下降的差異并未達到統計學顯著性。

同時，磺脲類治療血糖控制不佳的患者早期加用二甲雙胍與磺脲單藥治療相比增加糖尿病相關死亡的危險 96%。另外，ADOPT 研究顯示，心血管事件發生率二甲雙胍與羅格列酮組相似，格列本脲組較低。

因此，說明二甲雙胍在預防遠期并發癥方面優勢并不明顯。

二甲雙胍對生活質量的影響

二甲雙胍也存在一定的副作用，最常見的為胃腸道副作用，如惡心、嘔吐、胃脹、消化不良等。許多患者因為胃腸道不良反應放棄服藥。

另外，二甲雙胍還可減少維生素 B12 的吸收，有引起乳酸性酸中毒的風險。新近的研究還發現，二甲雙胍增加認知障礙的風險，補充維生素 B12 和鈣可以改善認知障礙。

二甲雙胍的禁忌證

作為 2 型糖尿病患者的首選藥物，二甲雙胍也存在一些禁忌證，如有乳酸性酸中毒的高危因素、腎功能不全、肝功能不全以及缺氧狀態等。

藥物說明書也明確顯示，二甲雙胍不應用于肝功能損害患者，且腎小球濾過率 ≤ 60 ml/min/1.73m2 時不推薦使用。

而 DPP-4 抑制劑藥代動力學提示，肝功能輕中度受損患者無需藥物調整劑量，用于腎功能受損患者范圍也更廣。單獨使用 DPP-4 抑制劑不增加低血糖發生風險且不增加心血管疾病風險，并可能降低骨折風險，其療效貫穿整個糖尿病口服藥物治療流程。在

頭對頭研究中，DPP-4 抑制劑與格列美脲、吡格列酮、阿卡波糖的療效相當，但無體重增加風險，日治療費用更低。

隨著血壓、血脂等水平的增高及體重增加，2 型糖尿病心血管并發癥的發生風險及其危害將顯著增加。腎臟為糖尿病治療提供新的途徑，SGLT-2 抑制劑為非依賴 b 細胞功能的降糖藥物。

研究顯示，達格列凈作為初始單藥治療，降糖療效與二甲雙胍相當，達格列凈聯合二甲雙胍持久降低血壓。另外，關于達格列凈的心血管效應 DECLARE 研究目前正在進行中，期待能帶來更多好消息。

一線口服藥物治療「更上一層樓」

一線治療應滿足糖尿病管理的需求，改善血糖控制和降低心血管危險因素，包括降低 HbA1c、逆轉糖毒性、無低血糖風險、減輕體重、降低血壓、糾正病理生理缺陷、與其他所有降糖藥物可以聯合應用。因此，鄒教授總結道，2 型糖尿病患者一線口服藥物治療「更上一層樓」。

更優化：全新機制，病因全覆蓋，和二甲雙胍、磺脲等相比，降糖效果相當或更好，并發癥更少。

更安全：胃腸道副作用少，無阻礙治療，低血糖發生率更低，不增加體重，藥物禁忌證少。

更全面：心血管保護、b 細胞保護作用和改善脂代謝。

更方便：一天一次口服，無需調整劑量。

更經濟：每天降 HbA1c 和危險因素的花費少。

二甲雙胍一線藥物的地位能否被取代？

在口服降糖藥物不斷推陳出新的今天，二甲雙胍作為 2 型糖尿病患者一線首選藥物的地位仍然不能動搖。二甲雙胍在無論正常體重或超重糖尿病患者中均能改善病理生理缺陷、強效控糖、調節能量平衡、適度減重，降低心血管并發癥與死亡風險且安全性良好。其療效和耐受性得到了國內外大量高質量循證研究所證實，獲指南大力推薦。

在最后的問答環節中，鄒教授認為未來 10 年，新的口服降糖藥物取代二甲雙胍的地位可能性不大。盡管備受矚目的 SGLT-2 抑制劑以獨特的作用機制顯示出良好的降糖效果，但鄒教授認為，在考慮降糖藥物的地位時，藥物的經濟學也是非常重要的。

丁香園發自江蘇蘇州

更多內容，歡迎查看丁香園會議專題報道：中華醫學會糖尿病學分會第十九次全國學術會議

編輯： 楊茜    來源：丁香園