最新糖尿病腎病防治專家共識（2014版）

糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發癥之一，是目前引起終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的首要原因。早期診斷、預防與延緩糖尿病腎病的發生發展對提高糖尿病患者存活率，改善其生活質量具有重要意義。

為規范糖尿病腎病的診斷和治療，中華醫學會糖尿病學分會微血管并發癥學組組織國內的內分泌和腎內科領域專家共同制定了共識。該共識近日發表在中華糖尿病雜志上，主要內容如下。

一、糖尿病腎病的定義與診斷

糖尿病腎病是由糖尿病引起的腎臟損傷，以往用DN（diabetic nephropathy）表示，2007年美國腎臟病基金會（NKF）制定了腎臟病生存質量指導指南，簡稱NKF/KDOQI。該指南建議用DKD（diabetic kidney disease）取代DN。

2014年美國糖尿病協會（ADA）與NKF達成共識，認為DKD（diabetic kidney disease）是指由糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球濾過率（GFR）低于60 ml·min-1·1.73 m2或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）高于30 mg/g持續超過3個月。糖尿病性腎小球腎病（diabetic glomerulopathy）專指經腎臟活檢證實的由糖尿病引起的腎小球病變。

糖尿病腎病的診斷分為病理診斷和臨床診斷。腎臟病理被認為是診斷金標準。糖尿病主要引起腎小球病變，表現為腎小球系膜增生、基底膜增厚和K-W（Kimmelstiel-Wilson）結節等，是病理診斷的主要依據。糖尿病還可引起腎小管間質、腎微血管病變，如腎間質纖維化、腎小管萎縮、出球動脈透明變性或腎微血管硬化等，這些改變亦可由其他病因引起，在診斷時僅作為輔助指標。

目前糖尿病腎病臨床診斷的依據有尿白蛋白和糖尿病視網膜病變。糖尿病腎病早期可表現為尿白蛋白陰性，癥狀不明顯，易被忽略，但目前仍缺乏比尿微量白蛋白更可靠敏感的糖尿病腎病早期檢測指標。

（一）糖尿病腎病臨床診斷依據

1. 尿白蛋白：微量白蛋白尿是糖尿病腎病早期的臨床表現，也是診斷糖尿病腎病的主要依據。

其評價指標為尿白蛋白排泄率（UAE/AER）或ACR。個體間UAE的差異系數接近40%，與之相比ACR更加穩定且檢測方法方便，只需要檢測單次隨機晨尿即可，故推薦使用ACR。

尿白蛋白排泄異常的定義見表1，因尿白蛋白排泄受影響因素較多，需在3-6個月內復查，3次結果中至少2次超過臨界值，并且排除影響因素如24h內劇烈運動、感染、發熱、充血性心力衰竭、明顯高血糖、懷孕、明顯高血壓、尿路感染，可做出診斷。然而，尿白蛋白對診斷2型糖尿病腎病的特異性不足，對預測病情的轉歸也存在局限性。長期觀察結果發現，微量白蛋白尿的患者在10年中僅有30%-45%轉變為大量白蛋白尿，有30%轉變為尿白蛋白陰性，該現象在2型糖尿病患者中更為顯著。

因此，尿白蛋白作為診斷依據時需進行長期隨訪、多次檢測，結果重復時方可做出判定，且需排除其他可引起白蛋白尿的病因。

2. 糖尿病視網膜病變：糖尿病視網膜病變常早于糖尿病腎病發生，大部分糖尿病腎病患者患有糖尿病視網膜病變，但在透析的糖尿病腎病患者中，糖尿病視網膜病變的發病率反而減少，糖尿病視網膜病變被NKF/KDOQI指南作為2型糖尿病患者糖尿病腎病的診斷依據之一。

2007年NKF指南薈萃大量研究后指出，在大量白蛋白尿者中，糖尿病視網膜病變對糖尿病性腎小球腎病的陽性預測值為67%-100%，陰性預測值為20%-84%，靈敏度為26%-85%，特異度為13%-100%；在微量白蛋白尿者中，陽性預測值為45%左右，但陰性預測值接近100%，靈敏度為100%，特異度為46%-62%。Meta分析結果表明糖尿病視網膜病變預測2型糖尿病腎病的靈敏度為0.65（95%CI：0.62-0.68），特異度為0.75（95%CI：0.73-0.78），陽性預測值為0.72（95%CI：0.68-0.75），陰性預測值為0.69（95%CI：0.67-0.72），提示糖尿病視網膜病變是2型糖尿病腎病診斷和篩查的有用指標。

近來，發現一些因子對糖尿病腎病的診斷有價值，如轉化生長因子β1（TGF-β1）、免疫球蛋白G（IgG）、轉鐵蛋白（TRF）、細胞外基質（ECM）、腎損傷分子1（Kim-1）及中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）。

利用糖尿病腎病的患者血清蛋白質指紋圖譜的比較中篩選到22個上調、24個下調的蛋白質或多肽，并建立診斷決策樹模型，盲法驗證模型的敏感性90.9%，特異性89.3%。上述檢測方法被認為比微量白蛋白尿能更早地發現糖尿病腎病，可能作為糖尿病腎病早期診斷的工具，但其可靠性、特異性、敏感性仍需更多研究證實，目前尚未作為診斷依據。

（二）糖尿病腎病的篩查和腎功能評價

腎功能改變是糖尿病腎病的重要表現，反映腎功能的主要指標是GFR，根據GFR和其他腎臟損傷證據可進行慢性腎病（CKD）的分期（表2）。橫斷面調查結果顯示，部分糖尿病患者無尿白蛋白排泄異常，但已經存在GFR下降，提示尿白蛋白陰性者也可能存在腎病，GFR可作為糖尿病腎病的診斷依據之一。

GFR的評估方法分為外源性標志物的腎清除率測定法（如同位素稀釋質譜法）和內源性標志物估算法。后者更經濟實用，更適合于臨床應用。估算GFR最常用的指標是血清肌酐，基于血清肌酐的腎小球濾過率的常用計算公式有CG（Cockcroft-Gault）公式和腎臟飲食修正公式（MDRD），2009年又提出了CKD-EPI公式，被認為比CG公式和MDRD公式能更準確地估算2型糖尿病患者的GFR，但存在爭議。本共識推薦使用2006年我國預估腎小球濾過率（eGFR）協作組制定的適用于中國人的改良MDRD公式：eGFR（ml·min-1·1.73 m-2）=175×血清肌酐（SCr）-1.234 ×年齡-0.179（如果是女性×0.79）。

血清肌本酐在估算GFR中存在靈敏度不足，受個體肌肉量、蛋白質攝入、體內代謝水平、溶血、脂血等因素干擾等局限性。近年來，胱抑素C（Cys C）被認為在預測2型糖尿病腎病進展為ESRD的作用上比血清肌酐更好，CysC是由有核細胞以恒速產生的，可自由濾過，被腎小管上皮細胞重吸收和細胞內降解，但不會被腎小管上皮細胞分泌，可更準確地反映腎功能，但其檢測的準確性尚未得到保障。一些學者提出了基于Cys C的eGFR計算公式和CKD分期。目前有研究提出，聯合使用血清肌酐與CysC公式比單獨使用基于其中一項指標的公式更好。

由于尿白蛋白和GFR對糖尿病腎病的重要性，對這兩項的檢測是目前糖尿病腎病的篩檢項目，一旦確診糖尿病，應每年都進行篩檢：（1）所有2型糖尿病患者應從確診時和1型糖尿病患者病程超過5年時每年檢查1次以評估UAE/AER。（2）所有成人糖尿病患者，不管UAE/AER如何，每年應至少檢查1次血清肌酐，并用血清肌酐估計GFR。如果有CKD，需進行分期。

（三）糖尿病腎病臨床診斷標準

糖尿病腎病的國外診斷標準有美國腎臟基金會（NKF）腎臟病預后質量倡議（K/DOQI）指南標準（2007年）和英國國民醫療服務（NHS）標準（2010年）。我國目前仍無統一的糖尿病腎病診斷標準，本共識推薦采用表3診斷標準，符合任何一項者可考慮為糖尿病腎臟病變（適用于1型及2型糖尿病）：

診斷時，出現以下情況之一的應考慮其CKD是由其他原因引起的：

（1）無糖尿病視網膜病變；（2）GFR較低或迅速下降；（3）蛋白尿急劇增多或有腎病綜合征；（4）頑固性高血壓；（5）尿沉渣活動表現；（6）其他系統性疾病的癥狀或體征；（7）血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物開始治療后2-3個月內腎小球濾過率下降超過30%。

根據NKF-K/DOQI指南、NHS等標準，強調白蛋白尿是2型糖尿病腎臟病變診斷的必要依據，但不能涵蓋正常白蛋白尿的糖尿病腎病，忽略了GFR的診斷價值。考慮到ADA指南建議每年檢測CKD，本共識提出糖尿病視網膜病變并CKD任何一期的診斷標準，避免遺漏那些白蛋白尿正常但eGFR下降的糖尿病腎病。

（四）糖尿病腎病的臨床分期和病理分級

1987年Mogensen建議，根據糖尿病腎病的病理生理特點和演變過程，將1型糖尿病患者的糖尿病腎病分為5期。

Ⅰ期：急性腎小球高濾過期，腎小球入球小動脈擴張，腎小球內壓增加，GFR升高，伴或不伴腎體積增大；Ⅱ期：正常白蛋白尿期，UAE正常（<20μg/min或<30mg/24h）（如休息時），或呈間歇性微量白蛋白尿（如運動后、應激狀態），病理檢查可發現腎小球基底膜輕度增厚；Ⅲ期：早期糖尿病腎病期（UAE 20-200μg/min或30-300 mg/24h），以持續性微量白蛋白尿為標志，病理檢查腎小球基底膜（GBM）增厚及系膜進一步增寬；Ⅳ期：臨床（顯性）糖尿病腎病期，進展性顯性白蛋白尿，部分可進展為腎病綜合征，病理檢查腎小球病變更重，如腎小球硬化，灶性腎小管萎縮及間質纖維化；Ⅴ期：腎衰竭期。2型糖尿病患者的糖尿病腎病可參考以上標準分期。

病理活檢被認為是糖尿病腎病診斷的金標準，不能依據臨床病史排除其他腎臟疾病時，需考慮進行腎穿刺以確診。

2010年，腎臟病理學會研究委員會首次提出了糖尿病腎病病理分級標準，在1型和2型糖尿病患者中均適用。根據腎臟組織光鏡、電鏡及免疫熒光染色的改變對腎小球損害和腎小管/腎血管損傷分別進行分級、分度。腎小球損傷分為4級：Ⅰ級：GBM增厚；Ⅱa 級：輕度系膜增生；Ⅱb級：重度系膜增生；Ⅲ級：一個以上結節性硬化（K-W結節）；Ⅳ級：晚期糖尿病腎小球硬化。腎小管間質用間質纖維化和腎小管萎縮、間質炎癥的程度評分，腎血管損傷按血管透明變性和大血管硬化的程度評分。

二、糖尿病腎病的防治

糖尿病腎病的防治分為三個階段。第一階段為糖尿病腎病的預防，對重點人群進行糖尿病篩查，發現糖耐量受損或空腹血糖受損的患者，采取改變生活方式、控制血糖等措施，預防糖尿病及糖尿病腎病的發生。第二階段為糖尿病腎病早期治療，出現微量白蛋白尿的糖尿病患者，予以糖尿病腎病治療，減少或延緩大量蛋白尿的發生。第三階段為預防或延緩腎功能不全的發生或進展，治療并發癥，出現腎功能不全者考慮腎臟替代治療。糖尿病腎病的治療以控制血糖、控制血壓、減少尿蛋白為主，還包括生活方式干預、糾正脂質代謝紊亂、治療腎功能不全的并發癥、透析治療等。

（一）生活方式指導

改變生活方式包括飲食治療、運動、戒酒、戒煙、控制體重，有利于減緩糖尿病腎病進展，保護腎功能。近期研究證明控制多種危險因素（降糖、降脂、降壓并注意生活干預后）糖尿病腎病發展至腎功能衰竭的比例明顯下降，生存率明顯增加。

1.醫學營養治療：醫學營養治療應強調飲食結構合理，包括對碳水化合物、蛋白質、脂肪、鈉、鉀、磷等營養素的管理。

每日攝入的總熱量應使患者維持接近理想體重，肥胖者可適當減少熱量，消瘦者可適當增加熱量。高蛋白攝入（超過總熱量20%）與輕度腎損傷糖尿病患者中腎功能的下降、糖尿病合并高血壓患者中微量白蛋白尿的發展相關聯。因此糖尿病腎病患者應避免高蛋白飲食，嚴格控制蛋白質每日攝入量，不超過總熱量的15%，微量白蛋白尿者每千克體重應控制在0.8-1.0g，顯性蛋白尿者及腎功能損害者應控制在0.6-0.8 g。

有隨機對照試驗的meta分析表明，低蛋白飲食治療對蛋白尿的控制有益，但對GFR或內生肌酐清除率（Ccr）的改善無顯著作用。由于蛋白質的攝入減少，攝入的蛋白質應以生物學效價高的優質蛋白質為主，可從家禽、魚、大豆及植物蛋白等中獲得。有研究表明，ARB/ACEI類藥物在低鈉飲食下對糖尿病腎病及心血管疾病的改善作用更明顯，但在高鈉飲食下則可能存在危害，因此應限制鈉鹽攝入，每日攝入量控制在2000-2400mg，高血壓者可配合降壓藥物治療。尚無明確證據表明富含纖維的蔬菜的攝入對糖尿病腎病有益。與執業營養師一起完成營養控制目標，可改善糖尿病腎病患者的預后。

2.運動：體力活動可誘導糖尿病腎病早期的尿蛋白暫時升高，長期規律的運動可通過提高胰島素敏感性、改善糖耐量，減輕體重，改善脂質代謝，改善內皮功能，控制血糖、血壓，減緩糖尿病及糖尿病腎病的發生發展。

糖尿病控制和并發癥防治試驗（DCCT）的回顧分析卻表明運動對1型糖尿病微血管病變的預后無改善作用，但無證據表明運動帶來危害，故仍建議1型糖尿病患者運動。FinnDiane研究結果顯示，低頻率低強度體育鍛煉的1型糖尿病患者發生糖尿病腎病的比例更高。因此糖尿病腎病患者運動的頻率和強度應達到一定的要求。患者每周應至少進行150 min以上中等強度的有氧運動（運動時心率達到最高值的50%-70%），每周至少運動3 d，每周至少安排2次對抗性訓練。

不適當的運動可因胰島素水平不足誘發酮癥，也可因過度耗能誘發低血糖，因而運動強度、持續時間、頻率、項目的選擇都要個體化，建議糖尿病腎病患者在專業人士的指導下制定合理的運動方案，或參加運動計劃，提高依從性，減少運動不良后果的發生。對于進展至ESRD的糖尿病腎病患者，每周2-3次以上的有氧運動、對抗性運動有利于控制血壓、減輕炎癥、改善生活質量，但證據大多來自小樣本試驗。

3.戒煙：吸煙是糖尿病腎病患者蛋白尿及腎功能進展的危險因素，戒煙或減少吸煙是糖尿病患者預防或控制糖尿病腎病進展的重要措施。

（二）控制血糖

DCCT及其后續的糖尿病干預和并發癥流行病學研究（EDIC）、英國2型糖尿病前瞻性研究（UKPDS）及美國退伍軍人合作研究（VAC）分別驗證了在1型糖尿病和2型糖尿病患者中，嚴格控制血糖可減少糖尿病腎病的發生或延緩其病程進展。

1.血糖控制目標：糖尿病腎病患者的血糖控制應遵循個體化原則。血糖控制目標：糖化血紅蛋白（HbA1c）不超過7%。對中老年患者，HbA1c控制目標適當放寬至不超過7%-9%。由于CKD患者的紅細胞壽命縮短，HbA1c可能被低估。在CKD 4-5期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。

2.抗高血糖藥物的選擇：包括雙胍類、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物及胰島素。某些在腎臟代謝或排泄的藥物，在糖尿病腎病尤其是腎功能不全的患者中，經腎排泄減少或其活性代謝產物的清除減少，可引起低血糖等不良反應，這些藥物在GFR低于60 ml·min·-1·1.73 m-2時需酌情減量或停藥（圖1）。

（1）雙胍類：目前，二甲雙胍被推薦作為2型糖尿病控制血糖的一線用藥，首選用于單純飲食控制或體育鍛煉無效的2型糖尿病，尤其適用于肥胖患者，也與胰島素聯合用于1型和2型糖尿病。

其主要藥理作用是通過減少肝糖輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，二甲雙胍可以使HbA1c降低1%-2%，并可減輕體重且不增加低血糖風險。UKPDS研究顯示，二甲雙胍可降低伴有肥胖的2型糖尿病患者的心血管事件和死亡風險。糖尿病結果預防試驗（ADOPT）研究顯示，二甲雙胍可延緩糖尿病患者微量白蛋白尿的進展。二甲雙胍不經肝臟代謝，直接以原形經腎臟排泄，當腎功能受損時，易發生二甲雙胍和乳酸在體內堆積，增加乳酸性酸中毒風險。

因此二甲雙胍用于CKD 3a期以上的患者時應減少劑量，eGFR<45 ml·min-1·1.73 m-2時停用。腎功能受損的患者應用二甲雙胍時應注意腎功能變化，每年至少檢查一次腎功能。

（2）磺脲類：第一代磺脲類藥物（如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲）的藥物原型及其活性代謝產物主要依賴腎臟排泄，應用于CKD患者時半衰期延長，低血糖風險明顯增加，因此禁用于該類患者，目前此類藥物在臨床上已基本被淘汰。

第二代磺脲類藥物包括格列本脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮和格列美脲等。格列本脲和格列美脲的代謝產物仍有降糖活性，尤其是格列本脲的半衰期較長，其活性代謝產物可在CKD患者體內積聚，可能引起嚴重的低血糖反應，且持續時間可超過24 h。

因而格列本脲僅可用于CKD 1-2期的患者；格列美脲用于CKD 3-4期的患者時，應從小劑量開始用藥，即起始劑量為每日1mg；由于還未積累關于透析患者的用藥經驗，在透析患者禁用。格列吡嗪和格列齊特的代謝產物均無降糖活性，雖然主要經腎臟排泄，但低血糖風險小于前兩者。格列喹酮的代謝產物無降糖作用且大部分從糞便排泄，僅5%由腎臟排泄，受腎功能影響較小。因而格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮于CKD 1-3期患者無需調整劑量。

（3）格列奈類：格列奈類藥物是非磺脲類胰島素促泌劑，其具有葡萄糖依賴性，需餐前服用。由于其對基礎胰島素分泌物無明顯刺激作用，其引起低血糖的風險和程度較磺脲類藥物輕。其他不良反應有過敏反應、胃腸道不適、眼睛異常、肝功能損害等，均較罕見。

格列奈類的主要代表藥物有那格列奈和瑞格列奈。瑞格列奈及其代謝產物主要經肝臟代謝，僅<8%經腎排泄。瑞格列奈Ⅰ期臨床試驗表明，使用瑞格列奈7 d后，腎功能正常患者與不同程度的CKD患者相比，血藥濃度沒有明顯差異，提示瑞格列奈在CKD患者體內無蓄積。

一項入選281例伴或不伴腎功能不全2型糖尿病患者的多中心研究提示，使用瑞格列奈替換原有降糖治療，不同程度腎功能不全亞組患者（正常、輕、中、重、極重腎功能損傷）低血糖發生率均低于2%，且瑞格列奈治療期低血糖發生率與腎功能損傷程度無關。因此瑞格列奈應用于CKD 3、4期或腎臟移植、透析者，均無需調整劑量。在Ccr 15-50 ml·min-1·1.73 m-2的糖尿病患者中，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比其差別未達到具有臨床意義的程度，但隨著腎功能的下降，那格列奈的活性代謝產物水平增加。有觀點認為那格列奈應用于腎功能不全的糖尿病患者時無需調整劑量，但ADA仍建議CKD4期應從小劑量每次餐前60 mg開始。

（4）噻唑烷二酮類：該類藥物的常見不良反應是液體潴留，因而對于重度心衰患者應慎用。使用該類藥物發生骨折及骨質疏松的風險增加，需慎用于潛在骨疾病的患者（如腎性骨營養不良），尤其是絕經后女性；其他不良反應包括肝酶升高、體重增加等。

該類藥物不刺激內源性胰島素分泌，單獨使用低血糖風險低（1%-2%）。該類藥物主要代表為吡格列酮和羅格列酮。由于其經過肝臟代謝，吡格列酮用于腎功能不全無需調整劑量；羅格列酮因增加心血管風險的安全性問題引起了國內外的警惕，美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局建議在心功能不全和嚴重骨質疏松患者慎用已限制其使用（圖1）

（5）α-糖苷酶抑制劑：α-糖苷酶抑制劑適用于飲食結構以碳水化合物為主且餐后血糖升高的患者，可將HbA1c降低0.5%-0.8%，其主要藥理作用是抑制碳水化合物在小腸上段的吸收而降低餐后血糖，不增加體重且有減輕體重的趨勢。

該類藥物口服后被胃腸道吸收不到1%，故全身性不良反應不多見，主要不良反應是胃腸道不適，表現為腹脹、腹瀉等。其主要代表藥物有阿卡波糖、伏格列波糖等。隨腎功能的降低，阿卡波糖及其代謝產物的血藥濃度顯著增加，Ccr低于25 ml·min-1·1.73 m-2者禁用。伏格列波糖僅微量被吸收，分布于腸黏膜和腎臟，可用于CKD 1-3期患者，慎用于CKD4-5期患者，不必調整劑量。

（6）GLP-1：GLP-1半衰期短，GLP-1類似物的半衰期延長，其代表藥物有艾塞那肽、利拉魯肽等。艾塞那肽經腎排泄，GFR低于45ml·min-1·1.73m-2時，其清除率下降36%，GFR低于30ml·min-1·1.73m-2時，其清除率下降64%且透析患者不能耐受胃腸道不良反應，因此艾塞那肽不推薦用于CKD 4-5期的患者。利拉魯肽也僅可用于CKD1-2期患者，在中度腎功能損害患者中的治療經驗有限，不推薦用于包括ESRD患者在內的重度腎功能損害患者。

（7）DPP-4抑制劑： DPP-4是GLP-1降解酶，DDP-4抑制劑通過減少GLP-1在體內的降解，增加體內GLP-1的水平。這一類降糖藥由于上市較晚，缺乏臨床用藥經驗，因此用于糖尿病腎病患者時應酌情減量。

DPP-4抑制劑降低HbA1c弱于其他胰島素促泌劑。目前在國內上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀、維格列汀和利格列汀。西格列汀用于GFR>50 ml·min-1·1.73 m-2的CKD患者時無需調整劑量，當GFR在30-50 ml·min-1·1.73 m-2時減量至50 mg 每日1次，GFR< 30 ml·min-1·1.73 m-2或透析的患者可減量至每日25mg，但相關的臨床經驗尚不豐富。沙格列汀和維格列汀可用于CKD 1-2期患者，用于中重度腎功能不全患者的臨床試驗數據有限，不推薦用于3-5期患者，僅有利格列汀在CKD 4-5期時無需減量。

（8）胰島素：胰島素是糖尿病的基礎用藥，適用于1型糖尿病、有急性并發癥或嚴重合并癥或處于應激狀態或口服降糖藥物療效不佳或有口服降糖藥禁忌的2型糖尿病、妊娠糖尿病、繼發于嚴重胰腺疾病的糖尿病、嚴重營養不良等。不良反應主要有低血糖發作、體重增加、治療初期的外周組織水腫、過敏反應等。腎功能受損者胰島素的排泄減少，故CKD 3期以上的患者胰島素用量需減少。

（三）控制血壓

血壓升高不僅是加速糖尿病腎病進展的重要因素，也是決定患者心血管病預后的主要風險因素。在2型糖尿病腎病患者中，血壓對腎功能的影響更加突出，收縮壓超過140 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）的患者，其腎功能下降速度為每年13.5%，而收縮壓<140 mmHg者每年腎功能下降的速度是1%。

UKPDS研究顯示，在處于糖尿病早期的糖尿病患者中采用強化的血壓控制，不但可以顯著減少糖尿病大血管病變發生的風險，還顯著減少了微血管病變發生的風險。大量臨床觀察也證實，嚴格控制高血壓能明顯減少糖尿病腎病患者尿蛋白水平，延緩腎功能損害的進展。強化血壓控制還可使心血管病終點事件的風險下降20%-30%。

1. 血壓控制目標：糖尿病患者的血壓控制目標為140/90 mmHg，對年輕患者或合并腎病者的血壓控制目標為130/80 mmHg。

2. 降壓藥物的選擇：ACEI或ARB在糖尿病腎病中有控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能進展的作用，是目前治療糖尿病腎病的藥物中臨床證據最多的，被推薦作為治療糖尿病腎病的一線藥物。

糖尿病腎病或糖尿病合并高血壓的患者首選使用其中一種，不能耐受時以另一種替代，使用期間應監測血清肌酐及血鉀水平。ACEI或ARB降壓效果不理想時，可聯合使用鈣通道阻滯劑（CCB）、噻嗪類或袢利尿劑、β受體阻滯劑等降壓藥物。

ACEI及ARB應用于糖尿病腎病的一級預防治療存在爭議。一項臨床試驗研究將伴有高血壓的2型DM患者分為群多普利組、維拉帕米組、群多普利聯合維拉帕米組及安慰劑組，發現群多普利組及群多普利+維拉帕米組兩組患者微量白蛋白尿的出現明顯延遲，提示ARB對2型糖尿病患者微量白蛋白尿的發生可能具有一級預防作用。糖尿病視網膜坎地沙坦臨床試驗-腎臟研究（DIRECT-Renal）和腎素-血管緊張素系統研究（RASS）的結果卻表明ACEI或ARB改善微量白蛋白尿、保護腎臟的作用并不明顯。

因此，本共識暫不推薦應用該類藥物作為糖尿病腎病的一級預防。

（1）ACEI：ACEI主要藥理作用是抑制血漿及組織中的血管緊張素轉換酶，減少血管緊張素Ⅱ的生成，減少血管收縮和醛固酮的分泌。

在用藥過程中需要注意觀察患者腎功能及血鉀的變化，對伴有腎動脈狹窄的患者要慎用或禁用。有報道顯示該藥物在妊娠早期可能對胎兒有害（新生兒急性腎損傷、肺毒性作用、先天心血管系統畸形、中樞神經系統畸形、腎臟畸形、頭顱發育不全等）。

培哚普利在糖尿病及腎功能減退患者中無不良代謝作用，但在透析中可被清除，中重度腎功能損害患者應根據腎小球濾過率變化調整劑量，起始劑量2mg/d，最大劑量不超過8mg/d，在透析患者中培哚普利清除率同腎功能正常患者。卡托普利在腎功能嚴重減退患者中應謹慎使用。

貝那普利的藥代動力學和生物利用度在輕中度腎功能不全中不受影響，重度腎功能不全患者需減量，透析對貝那普利的濃度無影響，透析后無需補充藥物。

雷米普利在中度腎功能不全患者中需減量，且不能應用于聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化鈉高通量濾膜或血液透析。

福辛普利在腎功能不全患者中應減量或停藥，它在透析中不可清除，但在高流量透析膜進行血液透析時較易引起類過敏反應。

賴諾普利在嚴重的腎功能不全患者中半衰期可達40 h以上，可在體內發生蓄積，蓄積的原藥可在透析中去除。

（2）ARB：ARB通過雙重方式降低血壓：其一是阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）與血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）結合，從而直接或間接抑制血管收縮，減少血管加壓素和醛固酮釋放，減少腎臟水鈉重吸收；其二是促使AngⅡ與AT2R結合，使血管舒張，抑制細胞分化生長，抑制鈉水重吸收和交感神經活性。

氯沙坦在腎功能不全患者中無需調整劑量，纈沙坦在腎功能減退的大部分患者中都無需調整用藥，但在嚴重腎功能不全患者中用藥經驗不足，應謹慎用藥。替米沙坦及坎地沙坦在輕中度腎功能不全患者中無需調整用量，重度腎功能不全患者禁用。厄貝沙坦在腎功能不全及血液透析的患者中可能需要調整劑量。

（3）CCB：非二氫吡啶類鈣拮抗劑地爾硫?和維拉帕米能夠減少蛋白尿；二氫吡啶類鈣拮抗劑能維持和增加腎血流量，改善Ccr和GFR；可以抑制內皮素對腎臟的影響以及預防腎臟肥大。

國際拜新同抗高血壓干預研究（INSIGHT）證明，與利尿劑相比，硝苯地平胃腸控釋系統能顯著提高腎小球濾過率，保護腎功能。一般認為，CCB延緩高血壓患者的腎功能進展的機制，主要是通過降低血壓減輕了體循環對腎小球內壓力的傳導，從而改善腎小球內高濾過、高灌注狀態。

在腎功能受損時，長效鈣通道阻滯劑無需減低劑量，尤其適用于合并冠心病、腎動脈狹窄、重度腎功能不全、存在ACEI或ARB使用禁忌的患者。CCB是治療CKD合并高血壓最常用的選擇之一，但若尿蛋白持續增多，需加用ACEI或ARB藥物才能達到保護腎功能的作用。

有臨床研究表明，二氫吡啶類CCB氨氯地平聯合貝那普利在降低糖尿病患者心血管事件及延緩腎病進展方面優于貝那普利與噻嗪類利尿劑組合，非二氫吡啶CCB類藥物在降低糖尿病腎病患者尿蛋白水平，延緩腎病進程方面明顯優于ACEI及β受體阻滯劑，且不受血壓控制的影響。

（4）利尿劑：60%-90%糖尿病腎病合并高血壓的患者使用噻嗪類或袢利尿劑。

GUARD臨床研究表明ACEI與氫氯噻嗪聯合用藥在降低患者尿蛋白水平方面優于ACEI與CCB組合。對收縮期高血壓患者應用聯合治療以預防心血管事件（ACCOMPLISH）臨床研究的結果卻表明，在糖尿病高血壓高危患者中，ACEI與氫氯噻嗪聯合用藥對減緩患者腎小球濾過率下降的作用不及 ACEI與CCB組合。

雖然噻嗪類或袢利尿劑作為聯合用藥是否強于CCB存在爭議，多數糖尿病腎病合并高血壓的患者，尤其血壓高于130/80mmHg者需要一種以上藥物控制血壓，故推薦噻嗪類或袢利尿劑作為聯合用藥。氫氯噻嗪促進鉀鈉排泄，造成低鈉血癥時可引起反射性腎素和醛固酮分泌，在無尿或腎功能損害患者的效果差，大劑量使用易導致藥物蓄積，增加毒性，故其慎用于該類患者，應從小劑量每日25 mg開始。

（5）β受體阻滯劑：盡管ACEI在降低糖尿病患者蛋白尿方面較β受體阻滯劑更有優勢，但兩種藥物均可延緩患者腎功能的衰退。UKPDS研究亦認為ACEI與β受體阻滯劑在降低2型糖尿病患者微血管和大血管并發癥方面臨床價值相當。β受體阻滯劑可作為降壓治療的聯合用藥。

第一類為非選擇性β受體阻滯劑，主要代表藥物是普萘洛爾，目前已較少使用。第二類主要作用于β1受體，代表藥物有美托洛爾、比索洛爾。美托洛爾主要經肝臟代謝，5%以原型經腎排泄，用于腎功能損害者劑量無需調整。

比索洛爾50%通過肝臟代謝為無活性的代謝產物然后從腎臟排出，剩余50%以原形藥的形式從腎臟排出，輕中度腎功能不全患者劑量不需調整，當GFR<20 ml·min-1·1.73 m-2時每日劑量不超過10 mg，腎透析患者使用經驗較少。第三類主要作用于β和α1受體，代表藥物有卡維地洛、拉貝洛爾。拉貝洛爾55%-60%的原形藥物和代謝產物由尿排出，血液透析和腹膜透析均不易清除，應慎用于腎功能不全者。

（6）其他腎素-血管緊張素系統（RAS）阻斷劑：ACEI或ARB類藥物可以降低患者血漿醛固酮水平，但有研究發現有40%服用上述藥物的患者其血漿醛固酮水平并未下降，反而升高到了其治療前的濃度水平，稱之為“醛固酮逃避”現象，這可能與腎病進展過程有關，具體機制尚不明確。

早期一些短期臨床研究表明，ACEI/ARB與醛固酮受體拮抗劑（MRA）聯合治療在降低1型DN患者尿白蛋白水平方面的益處，但是需要更多臨床研究證實。賴諾普利聯合螺內酯組與賴諾普利+安慰劑組患者相比，其尿白蛋白水平明顯降低。因螺內酯可使血鉀升高的風險增高，應用時需監測血鉀。

抑制糖尿病腎病患者體內的腎素活性，可顯著降低其血壓和蛋白尿水平。2型糖尿病患者中，腎素抑制劑阿利吉侖聯合氯沙坦與單用氯沙坦相比，尿蛋白更低。然而，近期一項在2型糖尿病患者中進行的阿利吉侖臨床試驗卻因阿利吉侖與ACEI/ARB的聯合應用所導致的嚴重不良事件所終止，不良反應包括腎功能衰竭、高血鉀及低血壓等。因此FDA仍將阿利吉侖禁用于已使用ACEI/ARB的糖尿病患者。

（7）聯合用藥：糖尿病腎病患者在血壓控制不佳時，可在ACEI/ARB的基礎上選擇其他降壓藥物聯合使用。一些早期小型臨床研究結果表明，ACEI聯合ARB在糖尿病腎病患者中具有較高的耐受性和有效率，可使糖尿病患者的尿蛋白水平顯著降低，有效降低了患者舒張壓。然而，較新的研究表明ACEI與ARB聯合治療療效并不優于單藥治療，聯合ARB及ACEI后，糖尿病患者血清肌酐水平、ESRD發生及死亡率方面并無明顯差異。本共識不推薦聯合使用ACEI和ARB。如果已在聯合使用ACEI和ARB，則需要檢測和隨訪血鉀和腎功能。

（四）糾正脂質代謝紊亂

高脂血癥不僅直接參與糖尿病胰島素抵抗和心血管并發癥的發生，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）還可以通過作用于腎小球系膜細胞上的LDL受體，導致系膜細胞和足細胞的損傷，加重蛋白尿和腎小球及腎小管間質纖維化的進展。糖尿病患者出現腎病綜合征和腎功能不全，又會進一步加重高脂血癥。因此，積極糾正糖尿病腎病患者體內脂代謝紊亂，亦對糖尿病腎病具有重要意義。

1. 血脂控制目標值：糖尿病腎病患者血脂干預治療切點：血LDL-C>3.38 mmol/L（130 mg/dl），甘油三酯（TG）>2.26 mmol/L（200mg/dl）。治療目標：LDL-C水平降至2.6 mmol/L以下（并發冠心病將至1.86 mmol/L以下），TG降至1.5 mmol/L以下。

2. 降脂藥物的選擇：研究表明他汀類藥物可減少糖尿病血管疾病的發生率和腎功能減退，建議所有糖尿病患者均應首選口服他汀類藥物，以TG升高為主時可首選貝特類降脂藥。

2型糖尿病患者常見混合性高脂血癥。單一降脂藥大劑量時不良反應增加，為了提高調脂治療的達標率，往往需不同類別調脂藥聯合應用。他汀類和貝特類聯用：混合性高脂血癥經單用他汀類或貝特類未達標者，可考慮兩藥聯合治療。盡管目前有證據表明兩藥合理聯用是安全的（ACCORD已經證明是安全的），但除非特別嚴重的混合性血脂異常，一般應單藥治療；必要時謹慎聯合，但劑量應小；兩藥分開時間服用；他汀類和貝特類聯用時，首選非諾貝特。

有以下特殊情況者慎用，包括老年、嚴重肝腎疾病、甲狀腺功能減退等，并嚴密監測和隨訪，一旦發現異常，及時停藥。他汀類和依折麥布聯用：單用他汀類調脂藥治療后LDL-C仍未達標者，可考慮他汀類和依折麥布聯用。現有證據表明依折麥布和小劑量他汀類聯合應用比單獨增加他汀類劑量能更好地改善血脂紊亂，且安全性好。

（1）三羥基三甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類）：抑制細胞內膽固醇合成早期階段的限速酶即HMG-CoA還原酶，造成細胞內游離膽固醇減少，并通過反饋性上調細胞表面LDL受體的表達，因而使細胞LDL-C受體數目增多及活性增強，加速了循環極低密度脂蛋白（VLDL）殘粒或中間密度脂蛋白（IDL）和LDL-C的清除。

輕至中度腎功能患者無需調整辛伐他汀、氟伐他汀等他汀類的藥物用量，但在重度腎功能不全（如Ccr<30 ml/min）時需減量或禁用。腎臟疾病不影響阿托伐他汀的血漿濃度和其降低LDL-C的效果，故腎功能不全患者均無需調整其用藥劑量，同時，由于阿托伐他汀與血漿蛋白的廣泛結合，血液透析并不能顯著提高其清除率，但目前由于缺乏其在透析患者中的用藥經驗，故仍需謹慎用藥。

（2）膽汁酸螯合劑：包括考來烯胺、考來替泊，主要為堿性陰離子交換樹脂，在腸道內能與膽酸呈不可逆結合，因而阻斷膽酸的腸肝循環，促進膽酸隨大便排出體外，阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收，能降低血總膽固醇（TC）及LDL-C水平，但對TG無降低作用。膽汁酸螯合劑在此腸道內不吸收，不參與腎臟代謝。

（3）煙酸：煙酸的降脂作用機制尚不明確，可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中VLDL合成和分泌有關，此外，煙酸還具有促進脂蛋白酶的活性，加速脂蛋白中TG的水解的作用，因而其降低TG的作用明顯。但煙酸可導致糖代謝異常或糖耐量惡化，一般不推薦在糖尿病患者中使用，若必須使用，應該定期監測血糖水平。煙酸和阿昔莫司在腎功能減退患者中應用證據有限，應謹慎或減量使用。

（4）苯氧芳酸類：能增強脂蛋白酯酶的活性，加速VLDL分解代謝，并能抑制肝臟中VLDL的合成與分泌，可降低TG 22%-43%、TC 6%-15%，并有不同程度升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的作用。有證據顯示貝特類藥物將會升高增加心血管事件風險的血清肌酐和同源半胱氨酸（Hcy）水平。

腎功能減退的糖尿病患者應根據其GFR水平減少非諾貝特、吉非貝齊及苯扎貝特等貝特類藥物，并在嚴重的腎功能不全患者中禁用。如非諾貝特不能用于透析，且當GFR<50 ml·min-1·1.73 m-2時禁用。當患者的GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2時應將吉非貝齊的用量減至600 mg/d，當GFR<15 ml·min-1·1.73 m-2時禁用吉非貝齊。

（5）膽固醇吸收抑制劑：依折麥布附著于小腸絨毛刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而降低小腸中的膽固醇向肝臟中的轉運，使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽固醇的清除。本品不增加膽汁分泌（如膽酸螯合劑），也不抑制膽固醇在肝臟中的合成（如他汀類）。依折麥布在不同腎功能水平下均無需調整劑量。

（五）腎臟替代治療

GFR低于15 ml·min-1·1.73 m-2的糖尿病腎病患者在條件允許的情況下可選擇腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析和腎臟移植等。

（六）其他治療藥物應用、研制及展望

1.?微循環擴張劑：（1）胰激肽原酶腸溶片（怡開）：有改善微循環作用。主要用于微循環障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病、周圍神經病、視網膜病。腦出血及其他出血性疾病的急性期禁用。（2）羥苯磺酸鈣（導升明）可用于糖尿病性微血管病變：視網膜病及腎小球硬化癥（基-威氏綜合征），嚴重腎功能不全需透析的患者應減量。

2.?探索中藥和中西醫結合治療糖尿病腎病：中藥抽提物（如大黃酸、雷公藤甲素等）及中成藥（如復方血栓通膠囊、金水寶等）對降低尿白蛋白及改善腎功能有一定的療效，目前正在積累更多循證醫學的依據。

3.?開發針對糖尿病腎病發病機制的藥物：如抗AGE藥物Pyridorin、抗纖維化類藥物舒洛地昔，內皮受體拮抗劑阿曲生坦進入臨床試驗，但其應用尚缺乏經驗。

編輯： 張開平    來源：丁香園