DDW 2018 | IgG4 相關疾病的診治進展
2018-06-06 23:09 來源：天津醫科大學總醫院消化內科
作者:天津醫科大學總醫院消化內科 周璐 王邦茂
2018 年美國消化疾病周（Digestive Disease Week）于 6 月 2 日-5 日在美國首都華盛頓沃特會議中心舉行。全世界近 15000 位消化專科的臨床和基礎研究者參加了今年的 DDW 盛會。天津醫科大學總醫院消化內科王邦茂教授一行來到 DDW 現場，為各位同道帶來 DDW2018 最新進展。
在 6 月 4 日，由美國胃腸病學會（AGA）胰腺疾病組組織的主題為「IgG4 疾病：一個新的疾病嗎？」的 IgG4 相關疾病（IgG4-related disease, IgG4-RD）分會場上，4 位特約講者對 IgG4-RD 的消化系統表現、器官受累、診斷和治療做了精彩的報告。
會議現場
全面了解 IgG4-RD 疾病譜：IgG4-RD 的命名和受累器官
IgG4-RD 是一種多器官累及的纖維炎性綜合征，主要表現為：淋巴瘤浸潤、層狀纖維化和靜脈炎，血清 IgG4 水平和組織 IgG4+染色的漿細胞水平升高，激素治療有作用。該疾病在 2003 年被稱為 IgG4 相關自身免疫性疾病，但是它流行病學數據缺乏易受到相關偏差影響，患病率為 1/10 萬。來自美國俄亥俄州立大學醫學院的 Phil Hart 博士從 IgG4-RD 的命名和受累器官等方面介紹了該病。
IgG4-RD 有許多別名：IgG4 相關自身免疫性疾病、IgG4 相關全身性疾病、IgG4 相關硬化病、高 IgG4 病 IgG4 陽性的多器官淋巴增生綜合征等，現在有了標準化的命名法：①器官表現命名為 IgG4 相關的；②1 型急性間質性胰腺炎 (AIP) 稱為 IgG4 相關胰腺炎（2 型 AIP 不是 IgG4 相關疾病）；③IgG4 相關膽管炎稱為 IgG4 相關硬化性膽管炎；④干燥綜合征：IgG4 相關腮腺炎，IgG4 相關淚腺炎，IgG4 相關涎腺炎；⑤腹膜后纖維化稱為 IgG4 相關腹膜后纖維化。
研究發現 IgG4-RD 有著廣闊的疾病譜：①過敏―鼻竇炎，哮喘；②心臟―縮窄性心包炎，冠狀動脈炎；③皮膚―皮膚結節；④內分泌―垂體炎，甲狀腺炎；⑤血液/腫瘤/眼科學―眼眶假淋巴瘤以及涉及腎臟、神經、肺、風濕等等方面。關于累及其他器官發病率，研究發現 30%-80% 的患者患有 AIP，但是該值易受參考偏倚、診斷檢測強度、2 型 AIP 受試者比例影響。Phil Hart 博士以 AIP 的國際診斷標準共識（ICDC）為例闡述了其他器官受累的診斷依據：IgG4 相關硬化性膽管炎，雙側下頜下腺擴張，腹膜后纖維化和腎臟損害。
最后 Phil Hart 博士提出了在臨床評估 GI 全身表現時我們要考慮的問題：這是癌癥嗎？這個是否屬于已知 IgG4 相關疾病譜？病人應該去找哪科的專業醫生就診？
總之，IgG4-RD 是一類包括 1 型 AIP 的多器官綜合征，我們對于 IgG4-RD 的病理生理的了解還在深入，IgG4-RD 有著標準化的命名法，全面了解 IgG4-RD 疾病譜對于簡化早期診斷和避免誤診十分重要。
真假難辨的 IgG4 疾病：Zachary Wallace 博士的「五步法」
來自哈佛醫學院的 Zachary Wallace 博士通過對 1 例 IgG4 相關性疾病（IgG4-RD）患者的診治過程進行描述，進而研究如何準確鑒別 IgG4-RD 和類 IgG4-RD 樣疾病。
患者為一名 65 歲男性，因發現胰腺腫物就診。既往 1 年前曾被診斷為鞏膜炎，10 個月前出現傳導性耳聾，6 個月前出現頭痛，被診斷為重度鼻竇炎，4 個月前出現唾液腺（特別是下頜下腺）腫大。診斷為糖尿病，給予胰島素治療。
后患者因無法解釋的炎癥指標升高，體重下降進行 PET-CT 檢查，結果顯示：①乳突炎；②肺部腫物，大小約 3.2 cm；③胰腺體積增大，輪廓不清，發現一枚腫物，大小約 4.5*2.9 cm，無膽管擴張。行 EUS 活檢未發現惡性腫瘤證據。此時患者血清 IgG4 為 32 mg/dl（正常值<135 mg/dl）。最終診斷為 IgG4-RD，給予激素治療。予激素治療后復查 PET-CT，結果顯示胰腺腫物消失。
Zachary Wallace 博士認為，之所以將該病診斷為 IgG4-RD 主要是基于以下幾點：①胰腺增大，伴胰腺腫物；②唾液腺對稱性腫大；③鼻竇炎；④肺部腫物。
那么如何準確鑒別 IgG4-RD 和類 IgG4-RD 樣疾病呢？Zachary Wallace 博士認為，可從器官受累情況、影像學表現和病理學表現三個方面進行鑒別。他們收集大量確診為 IgG4-RD 和類 IgG4-RD 樣疾病患者的臨床信息并統計其受累器官，發現在伴有肝膽胰系統受累的 IgG4-RD 中，各器官受累的比例依次為胰腺、膽管、下頜下腺、左前降支、肝臟等，此類患者需與 PSC、特發性或藥物誘導性胰腺炎、2 型 AIP、炎癥性腸病相鑒別。在伴有后腹膜腔和主動脈受累的 IgG4-RD 中，各器官受累的比例依次為后腹膜腔、左前降支、腹主動脈、肺臟、腎臟等，此類患者需與脂質肉芽腫病、巨細胞動脈炎相鑒別。在伴頭頸部受累的 IgG4-RD 中，各器官受累的比例依次為下頜下腺、左前降支、眼眶、腮腺、鼻竇等，此類患者需與干燥綜合征、結節病相鑒別。在伴有米枯力茲病和腺外器官受累的 IgG4-RD 中，各器官受累的比例依次為下頜下腺、左前降支、腮腺、淚腺、胰腺等，此類患者需與系統性血管炎、干燥綜合征、結節病相鑒別。
在影像學方面，類 IgG4-RD 樣疾病常為感染、惡性腫瘤或脂質肉芽腫病，病變進展迅速，常伴有脾大等特征。在病理學方面，類 IgG4-RD 樣疾病可表現為細胞浸潤（提示惡性腫瘤）、炎性肌纖維母細胞瘤、大量中性粒細胞浸潤、壞死性血管炎、壞死顯著、原發性肉芽腫性炎癥、巨噬細胞或組織細胞異常等特征。
在疾病譜方面，研究發現類 IgG4-RD 樣疾病包括風濕性疾病、胃腸道疾病、惡性腫瘤和其他炎癥性疾病。在類 IgG4-RD 樣疾病中，干燥綜合征占 19%，血管炎占 25%（包括 ANCA 相關性血管炎 17%，巨細胞動脈炎 5%，大動脈炎 3% 和白塞病<1%）。肝膽胰疾病占 9%（包括 PSC 3%，特發性或藥物誘導性胰腺炎 3%，2 型 AIP 2% 和炎癥性腸病 1%）。惡性腫瘤占 9%（包括淋巴瘤 2%，胰腺癌 3% 和其他惡性腫瘤 4%）。其他炎癥性疾病占 22%（包括結節病 4%，脂質肉芽腫病 2%，羅道病 1% 和 Castleman 病 3%）。
最后 Zachary Wallace 博士將如何鑒別 IgG4-RD 和類 IgG4-RD 樣疾病歸結為以下 5 點：①積極進行活組織檢查；②診斷 IgG4-RD 無需依賴淋巴結活檢；③IgG4+漿細胞浸潤和血清 IgG4 升高并非為診斷 IgG4-RD 的必要條件；④壞死、肉芽腫形成和血管炎并非為 IgG4-RD 的特征表現；⑤血清學檢查（如 anti-Ro、PR3-或 MPO-ANCA）對類 IgG4-RD 樣疾病診斷有重要幫助。
誘導緩解、維持緩解和隨訪：?I 型急性間質性胰腺炎治療的東方觀點
對于 IgG4 疾病的治療，來自日本 Osaka 大學的 Kazuichi Okazaki 教授對 I 型急性間質性胰腺炎 (AIP) 的治療進行了詳盡的講解。
2016 年，國際胰腺病學協會 (IAP) 發表了 AIP 國際治療共識，其對 AIP 病人的治療方案進行了統一。根據 ICDC 標準確診為 AIP 且無排除惡性腫瘤的病人中，無臨床癥狀（如腹痛、梗阻性黃疸等）及其它臟器受累（如唾液腺、腹膜后纖維化等），可繼續觀察病情變化，暫不予以干預。如出現了上述情況，則應積極控制血糖，必要時進行膽管引流。同時確定患者是否存在激素不耐受史或可能出現激素抵抗，如果可以耐受，則給予激素治療，否則給予利妥昔單抗干預。給予激素治療的患者中，如出現治療應答良好、治療后血清 IgG4 水平正常且無其它臟器受累則可停藥觀察病情變化。應用利妥昔單抗的患者如出現下列情況中的任意一項時，則應使用 ST/免疫抑制劑/利妥昔單抗維持治療，這些情況包括：治療前胰腺彌漫性腫大、放射性緩解推遲、治療后持續性 IgG4>2xUNL、大于等于 2 個器官受累或近端 IgG4-SC。
Kazuichi Okazaki 教授指出，該病的復發率約為 31%-54%，復發高危因素尚不明確。一些可能的預測因素包括：治療前顯著升高的 IgG4 水平（>2x/4xUNL）、激素治療后持續升高的血清 IgG4 水平、胰腺彌漫性腫大、近端 IgG4-SC、多器官受累等。小劑量的激素、免疫抑制劑、利妥昔單抗維持療法可能對其有效。I 型 AIP 的遠期預后暫未明確，一些患者可能會合并慢性胰腺炎或胰腺結石。
誘導緩解、維持緩解和隨訪：IgG4 相關胰膽管疾病治療方案的西方觀點
來自美國梅奧中心的 Shounak Majumder 教授對 IgG4 相關胰膽管疾病的治療方案進行了演講。
Shounak Majumder 教授表示，對于此類疾病，應避免長期大劑量激素的使用。同時，利妥昔單抗在誘導和維持該病的緩解中是有效的。在下述情況中利妥昔單抗可以作為初期治療手段，這些情況包括：禁用激素、復發風險高（近端膽道疾病、年齡較小、誘導治療初期 ALP 升高及誘導療法失敗）的患者 IgG4 相關胰膽管疾病的復發率較高（30%-50%），實驗表明應用利妥昔單抗進行長期維持緩解可顯著降低疾病復發率。另外，其遠期后遺癥包括：胰腺受累的患者會出現激素分泌量增加、外分泌腺分泌紊亂，故應對患者進行定期相關指標的監測。
綜上所述，IgG4-RD 常常表現為多個器官受累，其與腫瘤、炎癥、免疫病等的鑒別是臨床工作的重點和難點。IgG4-RD 在治療和隨訪的過程中復發率較高，如何實現長期維持緩解是今年 DDW 重要討論的問題。日本學者傾向于用小劑量激素實現長期維持緩解，而美國學者則認為小劑量激素仍存在較大副作用，建議應用硫唑嘌呤或生物制劑實現長期維持緩解。
在最后的提問-回答環節中，專家們一致認為，IgG4-RD 發病機制的基礎研究仍然甚少，血清 IgG4 抗體和其他類型 IgG 抗體在功能上的差異仍有待探索，IgG4-RD 可能是在具有遺傳易感性個體中，環境誘發因素通過分子模擬導致免疫紊亂而發病。DDW 會場上活躍而深入的思考和交流氛圍，感染并激勵著每個參會者，推動者消化科學前進的腳步。