CSCO 2018| 史美祺教授：聚焦學(xué)科發(fā)展，解讀肺癌研究前沿

眾所周知，肺癌是全球癌癥主要死因之一。在亞洲，尤其是中國(guó)肺癌的發(fā)病率也一直在上升，肺癌患者整體預(yù)后較差，死亡率居高不下。其中肺鱗癌和驅(qū)動(dòng)基因陰性非鱗 NSCLC 化療已經(jīng)達(dá)到瓶頸期，臨床亟待新的治療模式。近年來(lái)，靶向治療、免疫治療、聯(lián)合治療等治療新方法的出現(xiàn)改變了晚期肺癌患者的治療模式，并顯著改善了預(yù)后。

江蘇省腫瘤醫(yī)院史美祺教授在肺癌的藥物綜合治療領(lǐng)域有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，并始終保持臨床實(shí)踐和研究轉(zhuǎn)化的敏銳性，與會(huì)期間，史教授就肺癌診療新進(jìn)展、重磅研究做了精彩的學(xué)術(shù)報(bào)告。

SCLC 的流行病學(xué)及治療方案

SCLC 占所有肺癌的 13-15%，主要是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）的一種形式，亞型包括小細(xì)胞癌與合并的小細(xì)胞癌（含 NSCLC 成分的 SCLC）。2015 年 SCLC 全球的發(fā)病率是 260000 例，中國(guó)的小細(xì)胞肺癌發(fā)病率從 2005 年到 2010 年不斷上升，且初診時(shí)近 60% 是廣泛期同時(shí)還有 20% 伴有腦轉(zhuǎn)移的患者。

廣泛期 SCLC 的初始治療一般采用聯(lián)合化療，如果患者對(duì)治療有比較好的應(yīng)答且身體狀況好可進(jìn)行預(yù)防性腦照射，或者是對(duì)對(duì)低轉(zhuǎn)移負(fù)荷，化療后達(dá)到 CR 或接近 CR 的患者進(jìn)行胸部原發(fā)灶的放療。初始化療方案一般是 EP、EC、IP。一般來(lái)講，如果是廣泛性 SCLC，同時(shí)一線采用含鉑雙藥化療的方法，療效良好，有效率可以達(dá)到 68-84%，中位 PFS 大約 6 個(gè)月，但是 5 年的 OS 只有 2%，而且大部分患者 1 年內(nèi)病情出現(xiàn)進(jìn)展。

復(fù)發(fā)/進(jìn)展 SCLC 的后續(xù)治療一般是化療，NCCN 和 ESMO 把復(fù)發(fā)的時(shí)間在 6 個(gè)月和敏感（復(fù)發(fā)＞3 個(gè)月），如果出現(xiàn)這種情況，常常可以再回到原來(lái)的一線方案治療；如果復(fù)發(fā)間隔＜6 個(gè)月或耐藥＜3 個(gè)月最常用的是二線拓泊替康口服或靜脈的給藥，免疫治療及其他的化療也都是當(dāng)前臨床醫(yī)生的選擇。

廣泛性 SCLC 治療的新進(jìn)展

廣泛性 SCLC 化療靶向藥物方面的進(jìn)展，主要是抗體耦聯(lián)藥物的臨床研究。抗體耦聯(lián)藥物，就是小細(xì)胞肺癌常表達(dá)特異性可被抗體識(shí)別的腫瘤細(xì)胞的表面抗原，可利用抗體自身攜帶的高效小分子藥物殺滅腫瘤靶細(xì)胞，降低細(xì)胞毒性藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性，并克服單克隆抗體單獨(dú)給藥時(shí)臨床療效的局限性。

史美祺教授介紹了兩個(gè)比較有意義的臨床研究，分別是 IMMU-132 和 Rova-T。

IMMU-132 研究表明，80% 以上的小細(xì)胞肺癌高表達(dá) TROP-2 的抗原，針對(duì)人源化的單克隆抗體與伊立替康活性代謝產(chǎn)物 SN-38 組成的抗體耦聯(lián)藥物，針對(duì)小細(xì)胞肺癌的 II 期研究看到了很好的療效，有效率 14%，獲益率 34%，中位 OS 可達(dá)到 7.5 個(gè)月。

Rova-T 研究表明，80% 的小細(xì)胞肺癌患者高表達(dá) DDL3 抗原，加以抗病毒藥物進(jìn)行 I 期臨床研究的時(shí)候，在難治性的小細(xì)胞肺癌中有效率達(dá)到 16%，且高表達(dá)的人中有效率甚至可以達(dá)到 31%。但 II 期的單臂的研究無(wú)論是整體人群和高 DDL3 高表達(dá)人群基本上都是 18%、19% 的療效，似乎并沒(méi)有帶來(lái)令人滿意的結(jié)果。

此外化療藥物 Lurbinectedin 作為一款海藻提取物，能夠有效地選擇性抑制反式激活的 RNA 聚合酶 II 媒介的轉(zhuǎn)錄過(guò)程。RNA 聚合酶 II 主要是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的高轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，腫瘤細(xì)胞在 RNA 聚合酶 II 的作用下增殖能力強(qiáng)，如果抑制了 RNA 聚合酶 II 就抑制了腫瘤的增殖。II 期臨床研究總共納入 68 例患者，均為二線或者三線治療；整體人群的有效率可以達(dá)到 39.3%，PFS 4.1 個(gè)月，OS 達(dá)到 11.8 個(gè)月。正是因?yàn)檫@樣的療效，F(xiàn)DA 授予 Lurbinectedin 孤兒藥稱號(hào)，用于治療化療后進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者。

奧拉帕尼與替莫唑胺的聯(lián)合用藥的一個(gè) II 期臨床試驗(yàn)在復(fù)治的廣泛期 SCLC 中可以看到有效率達(dá)到 30%，中位 PFS 2.8 個(gè)月，中位 OS 7.3 個(gè)月，中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間 3.4 個(gè)月。這樣的療效在很多沒(méi)有較好治療辦法的情況下也能給病人帶來(lái)一些獲益。

放療在廣泛期 SCLC 的部分研究進(jìn)展

一項(xiàng) III 期的廣泛性小細(xì)胞肺癌研究表明，如果治療獲益的情況下采取預(yù)防性顱內(nèi)照射，患者的中位生存期可以得到明顯改善，12 個(gè)月時(shí) CNS 轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)從 40.4% 下降到 14.6%，但是做了預(yù)防性顱內(nèi)照射后患者發(fā)生認(rèn)知障礙的比例會(huì)增加 3 倍。

除此之外，初始化療后達(dá)到或接近 CR 的患者，特別是在低轉(zhuǎn)移負(fù)荷的時(shí)候采取胸部序貫化療加放療的時(shí)候，患者總生存期、5 年生存率優(yōu)于單純的化療，毒副反應(yīng)也較單純化療少。

免疫治療的研究進(jìn)展

小細(xì)胞肺癌是具有免疫原性的腫瘤，在患者腫瘤細(xì)胞周圍可以看到浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞。如果 CD45+、CD8+、CD4+等這些細(xì)胞在腫瘤周圍的話預(yù)示著病人的 OS 會(huì)更好；如果腫瘤周圍有大量的 IL-2 或 Treg 細(xì)胞，常常預(yù)示著腫瘤預(yù)后比較差。

checkmate-032 的 I 期和 II 期的研究數(shù)據(jù)促使美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了歐迪沃藥物，作為在近 20 年中第一個(gè)在小細(xì)胞肺癌所批準(zhǔn)的一個(gè)新藥物，意味著小細(xì)胞肺癌在免疫治療中占據(jù)一席之地。

二線聯(lián)合治療方案的研究

checkmate 032 促使美國(guó)的 FDA 批準(zhǔn)了 nivolumab 單抗作為小細(xì)胞肺癌二線或三線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療。這個(gè)研究的設(shè)計(jì)是 I 期和 II 期的聯(lián)合研究，一組是用單藥的 nivolumab 單抗，另一組是 nivolumab+Ipilimumab 單抗；隨機(jī)的隊(duì)列的時(shí)候方案也是一樣的，隨機(jī)進(jìn)入單藥或聯(lián)合治療。從非隨機(jī)隊(duì)列組可以看到單藥的 nivolumab 單抗的有效率 11%，聯(lián)合是 23%，有效者的有效持續(xù)時(shí)間可以達(dá)到 17.9 個(gè)月和 14.2 個(gè)月；小細(xì)胞肺癌 PD-L1 表達(dá)水平大概占到整個(gè)小細(xì)胞肺癌的 18%；PD-L1 陽(yáng)性和陰性與 nivolumab 療效之間似乎沒(méi)有明顯的相關(guān)性；總生存期 2 年生存率都顯示出了兩藥的免疫+免疫聯(lián)合優(yōu)于單藥。隨機(jī)隊(duì)列中，單藥和聯(lián)合的有效率與非隨機(jī)研究相比大致持平；隨機(jī)和非隨機(jī)整合在一起，單藥的 nivolumab 單抗有效率是 11%，聯(lián)合的有效率是 22%，結(jié)果表明，兩藥聯(lián)合的有效率是優(yōu)于單藥的；安全性上，如果采用單藥的 nivolumab 單抗治療三四級(jí)的不良反應(yīng)事件達(dá)到 12%，聯(lián)合治療達(dá)到 37%；腫瘤的突變負(fù)荷上，不論單藥組、聯(lián)合組、整個(gè)組，，隨著腫瘤突變負(fù)荷從低到高的的增高，療效也有所提高。

此外，Durvalumab 聯(lián)合 Tremelimumab 對(duì) PD-1 和 CTLA-4 聯(lián)合的研究得到 13.3% 的有效率和一定的中位的生存時(shí)間、有效的病人中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間可以達(dá)到 18.9 個(gè)月，未來(lái)也值得關(guān)注。

二線單藥治療的研究

KEYNOTE-028 試驗(yàn)中，Pembrolizumab 治療 PD-L1 陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤的 Ib 期研究，觀察 24 例小細(xì)胞肺癌病人，在 PD-L1 陽(yáng)性的病人中有效率是 33.3%，中位反應(yīng)時(shí)間為 2 個(gè)月，中位有效持續(xù)時(shí)間為 19.4 個(gè)月。

KEYNOTE-158 在 II 期的臨床研究中針對(duì) PD-L1 陽(yáng)性或陰性的病人采用二線以上的治療的手段，整體人群的有效率是 18.7%；PD-L1 陽(yáng)性的病人，Pembrolizumab 單抗有效率可達(dá)到 35.7%，而 PD-L1 陰性的患者有效率只有 6%。Pembrolizumab 單抗與 PD-L1 的表達(dá)有明顯的相關(guān)性，PFS 和 OS 都顯示了 PD-L1 陽(yáng)性的患者效果更好。

史教授介紹 Checkmate-331 的 III 期臨床研究，在二線與標(biāo)準(zhǔn)的托泊替康做比較，中國(guó)亦參與其中，目前正隨訪數(shù)據(jù)階段，未來(lái)的研究結(jié)果值得期待。

一線聯(lián)合治療方案的研究

IMpower 133 是中國(guó)參與的 III 期廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療研究，將 Atezo 與 EC 聯(lián)合和單用 EC 做了比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果很快會(huì)在即將召開的 2018 世界肺癌大會(huì)上公布，結(jié)果的公布會(huì)徹底改變小細(xì)胞肺癌一線治療中免疫治療的地位。

CASPIAN 研究是一個(gè)針對(duì)廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療 III 期臨床試驗(yàn)，將 Durvalumab+Tremelimumab+EP、Durvalumab+EP、EP 進(jìn)行比較，另外還有 KEYNOTE-604 研究，是用 Pembrolizumab+EP 和 EP 做對(duì)照的研究，目前這兩個(gè)研究正在數(shù)據(jù)采集階段，值得密切關(guān)注。

維持治療的研究

在 NCT02359019 研究中，Pembrolizumab 維持治療用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的 II 期研究中，在廣泛期小細(xì)胞肺癌 4-6 個(gè)月 EP/EC 治療后達(dá)到 CR/PR/或 SD 人群中，采用 Pembrolizumab 作為維持治療，研究結(jié)果中位 PFS1.4 個(gè)月，中位 OS 為 9.2 個(gè)月。該研究認(rèn)為 Pembrolizumab 維持治療并不能改善 ED SCLC 的 PFS，但對(duì) OS 有益。

Checkmate 451 研究是中國(guó)參與的 III 期研究，旨在探索 nivolumab 單藥或者聯(lián) ipilimumab 在廣泛期小細(xì)胞肺癌患者完成鉑類為基礎(chǔ)的一線治療后在維持治療中的療效，觀察終點(diǎn)是 OS 和 PFS，雖然研究數(shù)據(jù)尚未公布，但初步的信息顯示是個(gè)值得期待的結(jié)果。

史教授認(rèn)為，如果這些研究結(jié)果都是陽(yáng)性的話，就意味著小細(xì)胞肺癌的免疫治療在二三線領(lǐng)域、一線領(lǐng)域、維持治療階段均會(huì)有免疫治療的參與。今年應(yīng)該是小細(xì)胞肺癌在免疫治療中的「豐收年」。用一句通俗的話來(lái)形容小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展的話，那就是「千年的鐵樹開了花，沉寂了 20 多年之久的小細(xì)胞肺癌治療終于取得了突破性的進(jìn)展。

編輯： 張宇萱    來(lái)源：丁香園