長(zhǎng)城會(huì) 2018 | 陶軍教授：微血管稀疏，高血壓治療的新靶點(diǎn)

高血壓是最常見(jiàn)的慢性病，也是我們國(guó)家導(dǎo)致心腦血管疾病死亡、致殘的頭號(hào)危險(xiǎn)因素。高血壓的發(fā)病涉及多種因素多種機(jī)制，目前仍不完全清楚，找到新的發(fā)病機(jī)制和靶點(diǎn)有著重要意義。

在第二十九屆長(zhǎng)城國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)議（GW-ICC）中，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院陶軍教授授以「微循環(huán)與高血壓」為主題，講述了微血管異常與高血壓發(fā)病、發(fā)展與治療的關(guān)系。

高血壓時(shí)的微血管異常

微循環(huán)通常泛指直徑< 150μm 的血管，包括細(xì)動(dòng)脈、毛細(xì)血管和細(xì)靜脈，在脈管系統(tǒng)中起到重要的作用。

眾所周知，影響血壓的兩大因素分別是容量和阻力。因此當(dāng)前常見(jiàn)的降壓藥物中可以分為兩類，一類是針對(duì)容量的抗高血壓藥物——利尿劑；針對(duì)阻力的抗高血壓藥物：CCB、ACEI、ARB。

對(duì)于高血壓病人的臨床診斷和治療是在不斷的創(chuàng)新和發(fā)展的。1980 年前，主要針對(duì)血管舒縮反應(yīng)，擴(kuò)張阻力小動(dòng)脈或降低小動(dòng)脈對(duì)血管收縮性物質(zhì)的反應(yīng)。1980 年后，開始針對(duì)血管重塑，糾正大小動(dòng)脈的增生、肥厚。1990 年中后期，針對(duì)微循環(huán)稀疏，糾正這一結(jié)構(gòu)性異常改變成為高血壓治療的新靶點(diǎn)。

當(dāng)血壓改變時(shí)，微循環(huán)顯得十分重要。比如中心動(dòng)脈血壓相對(duì)比較低，橈動(dòng)脈、股動(dòng)脈血壓比中心動(dòng)脈高，到微循環(huán)時(shí)，既要滿足機(jī)體營(yíng)養(yǎng)和氧氣代謝的需要，又是緩沖血壓下降最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。毛細(xì)血管是單層的內(nèi)皮細(xì)胞，血壓太高會(huì)造成血管破裂。因此微循環(huán)是決定外周阻力的最關(guān)鍵部位。

高血壓往往認(rèn)為是血管病變，不同的靶器官損害表現(xiàn)為冠心病、腦卒中等疾病。在該過(guò)程中，血管要進(jìn)行一系列的重構(gòu)，于大動(dòng)脈而言壓力增高、內(nèi)膜明顯增厚，屬于肥厚性、增生性的重構(gòu)。但在小血管處壓力增高，直徑明顯增加，血管壁的厚度基本無(wú)變化，相對(duì)于大、中血管是逆行性的重構(gòu)。

簡(jiǎn)而言之，微循環(huán)發(fā)生的病理生理方面的改變?yōu)椋谝唬苁湛s張力調(diào)節(jié)機(jī)制可能存在缺陷；第二，毛細(xì)血管前阻力血管結(jié)構(gòu)可能存在解剖學(xué)改變，比如管壁管腔比值增加。

那微循環(huán)和高血壓究竟有沒(méi)有關(guān)系？有關(guān)。經(jīng)典的血壓升高、外周張力增高主要是 RAS 激活，血管緊張素的增加及內(nèi)皮收縮的增加。但在已患高血壓的情況下，除三高之外還有高尿酸、肥胖，這些紊亂都表現(xiàn)為除了血壓相關(guān)的危險(xiǎn)因素，可以導(dǎo)致微血管的網(wǎng)絡(luò)新生能力不足，因此微血管稀疏也可以導(dǎo)致血壓的升高。

微血管稀疏與高血壓：孰因孰果？

微血管稀疏是微血管網(wǎng)狀空間密度的下降。在生理靜息狀態(tài)下，機(jī)體大部分器官的微血管床處于部分關(guān)閉，以供代謝需求增加時(shí)的血流儲(chǔ)備。根據(jù)以上定義———微血管空間密度的異常減低，微血管稀疏可以是功能性、結(jié)構(gòu)性、或二者兼有。功能性稀疏又稱原發(fā)性稀疏，是指微血管存在但無(wú)灌流，充分?jǐn)U張后可重現(xiàn)。結(jié)構(gòu)性稀疏即繼發(fā)性稀疏是指無(wú)灌流血管消失，充分?jǐn)U張后不能逆轉(zhuǎn)。這是需要我們關(guān)注的地方。

要探究微血管稀疏與高血壓的因果關(guān)系，從以下兩個(gè)方面進(jìn)行。首先是實(shí)驗(yàn)性高血壓與微血管稀疏，Le Nobel 等人發(fā)現(xiàn)， 5-6 周的自發(fā)性高血壓大鼠在血壓大幅度升高前，其睪提肌中的毛細(xì)血管和小的細(xì)動(dòng)脈就已經(jīng)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性稀疏。主動(dòng)脈縮窄動(dòng)物模型的睪提肌出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性稀疏，但局部血管床壓力并不高，這提示稀疏改變是不依賴于壓力變化的；eNOS 缺陷小鼠會(huì)發(fā)生高血壓，同時(shí)出現(xiàn)小動(dòng)脈稀疏改變，但在血壓升高前用擴(kuò)張血管藥物可避免這種稀疏現(xiàn)象的出現(xiàn)；慢性低氧可延緩年幼 SHR 的高血壓發(fā)生，或逆轉(zhuǎn)成年 SHR 已經(jīng)升高的血壓，可能機(jī)制為低氧通過(guò)誘導(dǎo)血管新生使微血管稀疏得到改善。eNOS 缺陷小鼠會(huì)發(fā)生高血壓，同時(shí)出現(xiàn)小動(dòng)脈稀疏改變，但在血壓升高前用擴(kuò)張血管藥物可避免這種稀疏的現(xiàn)象。缺氧能夠阻止或逆轉(zhuǎn)自發(fā)性高血壓大鼠血壓的升高。

關(guān)于臨床性高血壓與微血管稀疏，有研究表明原發(fā)性高血壓患者手指背皮膚毛細(xì)血管密度下降是由于結(jié)構(gòu)性稀疏改變而非功能性的。臨界性高血壓患者毛細(xì)血管密度下降，微血管舒張障礙和毛細(xì)血管稀疏常伴有高血壓家族史。高血壓患者的后代在血壓尚未升高時(shí)即出現(xiàn)了指背部毛細(xì)血管數(shù)目的減少，這就提示毛細(xì)血管稀疏發(fā)生早于高血壓的發(fā)生，而非繼發(fā)于血壓的升高。臨床研究的結(jié)果顯示：有高血壓家族史的血壓正常者基礎(chǔ)狀態(tài)毛細(xì)血管密度、充分?jǐn)U張后最大毛細(xì)血管密度均明顯低于無(wú)高血壓家族史者。

綜上可以得出，微血管稀疏在高血壓的致病機(jī)制中起重要作用，微血管稀疏改變?cè)缬谘獕旱纳摺Ｆ淇赡艿臋C(jī)制為血管破壞增多，交感神經(jīng)激活后 RAS 系統(tǒng)激活，血管緊張素 II 增加，NADPH 氧化酶激活，氧化應(yīng)激增加，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增多。同時(shí)由于血管新生不足，遺傳缺陷、NO 生物利用度下降，RAAS 的作用，新生血管不夠。所以臨床會(huì)出現(xiàn)高血壓的表現(xiàn)。

微循環(huán)異常的損害及治療對(duì)策

有幾種主要與微循環(huán)有關(guān)的靶器官損傷類型都可繼發(fā)于高血壓，包括：微血管性心絞痛、腔隙性腦梗死、微量蛋白尿和視網(wǎng)膜病變。在臨床中，冠脈造影可以檢查 1 mm 以上的血管，無(wú)法明確 1 mm 以下的小血管比如微血管的情況，所以要注意微血管性心絞痛。高血管常見(jiàn)的靶器官損害是腔隙性腦梗死，表現(xiàn)為患者逐漸出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，情緒問(wèn)題等等，可能是微血管梗死引起。

針對(duì)微循環(huán)，防治靶器官損害，不能只是降壓，需要綜合的管控。治療目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)微血管稀疏，降低小動(dòng)脈管壁-管腔比值，最終糾正靶器官功能的紊亂。研究表明除了β阻滯劑外，幾乎所有的降壓藥物對(duì)微血管稀疏具有改善作用。包括利尿劑、α阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）、ACEI、ARB 等。CCB 目前是最適合中國(guó)人的降壓藥，CCB 干預(yù)能防止自發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓動(dòng)物模型微血管稀疏的出現(xiàn)。哌唑嗪可增加大鼠骨骼肌毛細(xì)血管密度。吲達(dá)帕胺與培唑普利聯(lián)合應(yīng)用能增加 SHR-SP 毛細(xì)血管密度和細(xì)動(dòng)脈內(nèi)、外徑，聯(lián)合治療效果更好。ACEI 能降低高血壓大鼠的阻力血管和入球小動(dòng)脈的中層-管腔比值，但 ACEI 對(duì)微血管稀疏的影響仍有很大爭(zhēng)議，與實(shí)驗(yàn)條件、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及組織部位不同均有關(guān)系。與 ACEI 相似，ARB 的研究結(jié)果也存在矛盾。

小結(jié)

大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究的資料顯示微循環(huán)在高血壓的致病機(jī)制中都有重要作用，尤其是微血管稀疏。陶教授表示，其團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行線粒體功能障礙與微循環(huán)的前瞻性研究，不斷探索高血壓新的診斷與治療靶點(diǎn)。

編輯： zhangyuxuan