核酸藥物迅猛發(fā)展，精準(zhǔn)遞送打開應(yīng)用天花板

隨著基因組學(xué)和基因測序技術(shù)的發(fā)展，寡核苷酸藥物取得了飛速發(fā)展，為以往無藥可醫(yī)的疾病提供了全新治療策略。同時(shí)，新冠?mRNA 疫苗在研發(fā)效率和藥物療效方面展現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢，也讓人們看到了核酸藥物的巨大潛力。核酸藥物具有靶點(diǎn)豐富、特異性強(qiáng)、能夠從源頭對(duì)疾病進(jìn)行干預(yù)等優(yōu)勢，然而，如何準(zhǔn)確遞送至病灶或靶器官處，至今仍是重大挑戰(zhàn)。

在這一領(lǐng)域，浙江海昶生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司（以下簡稱：海昶生物）匯集了深研核酸遞送系統(tǒng)數(shù)十年的諸多專業(yè)人士，形成了具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 QTsome^TM?技術(shù)平臺(tái)，并在核酸藥物臨床轉(zhuǎn)化方面做出了諸多亮眼成績。

本期丁香園?Insight 數(shù)據(jù)庫?BU Head 王輝先生對(duì)話海昶生物首席科學(xué)家李劍光博士就相關(guān)話題展開分享。

王輝先生：新冠疫情令世人領(lǐng)略了 mRNA 疫苗的獨(dú)特優(yōu)勢。相較人們更加熟悉的小分子和蛋白類藥物，核酸藥物的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在哪些方面？

李劍光先生：相對(duì)于傳統(tǒng)疫苗，mRNA 表現(xiàn)出了很大的優(yōu)勢。在世界范圍內(nèi)，mRNA 疫苗對(duì)新冠疫情的防控起到了重要作用。盡管傳統(tǒng)疫苗的安全性和有效性有數(shù)據(jù)支持，但其開發(fā)周期相對(duì)較長，當(dāng)遭遇突發(fā)傳染病時(shí)，開發(fā)速度不及mRNA 疫苗。目前，mRNA 疫苗設(shè)計(jì)的一些基礎(chǔ)性問題，如結(jié)構(gòu)改進(jìn)，組分替代等已得到有效解決，其技術(shù)壁壘大大降低，開發(fā)此類疫苗實(shí)際上已經(jīng)變得「簡單」。比如新冠病毒奧密克戎突變株出現(xiàn)后，在幾個(gè)星期內(nèi)就可以設(shè)計(jì)出新的 mRNA 疫苗。后續(xù)的給藥系統(tǒng)其實(shí)也是通用的，也就是說，整個(gè)技術(shù)路線走通以后，可以生產(chǎn)各種各樣的疫苗，甚至生產(chǎn)組合性疫苗，這種優(yōu)勢是傳統(tǒng)疫苗所不具備的。

總之，無論是開發(fā)速度、技術(shù)的更多可能性，還是生產(chǎn)的技術(shù)壁壘，mRNA 疫苗均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)疫苗。

王輝先生：核酸藥物盡管非常受人矚目，但其開發(fā)也面臨著不少難點(diǎn)，比如核酸藥物遞送系統(tǒng)就是一道重要難關(guān)。您是這一領(lǐng)域的專家，請(qǐng)問海昶生物是否具備有利于解決這些難點(diǎn)的創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)？

李劍光先生：海昶生物自創(chuàng)立以來，在核酸遞送系統(tǒng)方面，沉淀深厚，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，開發(fā)了具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的?QTsome^TM??技術(shù)平臺(tái)。在靶向給藥平臺(tái)的研發(fā)方面，公司也取得了顯著進(jìn)展。前者可用于系統(tǒng)性給藥，后者可根據(jù)疾病及其靶器官的特點(diǎn)，提供更加適合的給藥解決方案。

如今，核酸給藥平臺(tái)的研發(fā)也面臨諸多挑戰(zhàn)。如靶向肝臟的給藥系統(tǒng)，學(xué)術(shù)界的共識(shí)是使用 GalNAc 平臺(tái)，而如何突破相對(duì)復(fù)雜的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)是其主要挑戰(zhàn)。肝外核酸給藥系統(tǒng)尚無公認(rèn)的最優(yōu)解決方案，海昶生物正在進(jìn)行自己的努力。

以海昶生物的?QTsome^TM??技術(shù)平臺(tái)為例，在組分上沒有重復(fù)「069 專利」中設(shè)計(jì)的比例，避免了后期成藥后的知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛。此外，在提高給藥效率和器官靶向性方面，QTsome^TM??優(yōu)勢在于：一方面可以減少外溢效應(yīng)，降低自身免疫反應(yīng)，另一方面可對(duì)腫瘤內(nèi)皮選擇性的靶向，一定程度上實(shí)現(xiàn)靶向性的給藥。

王輝先生：海昶生物是我國處于第一陣營的核酸藥物研發(fā)企業(yè)，請(qǐng)您分享一下公司目前核酸藥物的布局及相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)成果？

李劍光先生：基于?QTsome^TM??技術(shù)平臺(tái)，海昶生物自主研發(fā)的 mRNA 疫苗類產(chǎn)品主要包括新冠疫苗加強(qiáng)針、多價(jià)新冠疫苗、狂犬病疫苗以及若干腫瘤疫苗等。其中，新冠疫苗加強(qiáng)針項(xiàng)目(HC009) IND 申請(qǐng)獲得美國 FDA 批準(zhǔn) (IND:28424)，是國內(nèi)首個(gè)被美國 FDA 批準(zhǔn)啟動(dòng)臨床的 mRNA 疫苗項(xiàng)目。

此外，在核酸藥物管線研發(fā)進(jìn)度較快品種包括治療原發(fā)性腎癌的小核酸藥 HC0201。HC0201 的靶點(diǎn)是 AKT-1，該蛋白與癌細(xì)胞的生長和增殖以及抗癌劑發(fā)生抗藥性相關(guān)，而 HC0201 對(duì)抑制 AKT-1 表達(dá)具有高度的選擇性。借助?QTsome^TM??平臺(tái)，我們對(duì)該藥物的給藥方式進(jìn)行了優(yōu)化，患者在治療時(shí)會(huì)有更好的體驗(yàn)。同時(shí)，我們?cè)谂R床前研究中發(fā)現(xiàn)了這種藥物的一些新的作用機(jī)制，因此對(duì)臨床研究進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)，目前其研發(fā)進(jìn)程處于 II 期臨床階段。

由于很多實(shí)體瘤都存在 AKT-1 蛋白的表達(dá)異常，鑒于此，我們對(duì) HC0201 納米脂質(zhì)體針對(duì)肝癌進(jìn)行了優(yōu)化，形成了 HC0301，目前其臨床前開發(fā)已經(jīng)完成，正式進(jìn)入到 I 期臨床階段，已取得了一部分?jǐn)?shù)據(jù)。在臨床前階段，海昶生物還擁有 HC2101，該藥物的靶點(diǎn)是 Anti-miR-21，目前正在探索其治療非小細(xì)胞癌的前景。

浙江海昶生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司核酸創(chuàng)新藥管線，數(shù)據(jù)來源：海昶生物官網(wǎng)

除了核酸藥物外，公司還在持續(xù)改進(jìn)給藥平臺(tái)的技術(shù)。與抗癌藥物中較為常見的小分子相比，寡核苷酸藥物抑制靶點(diǎn)表達(dá)針對(duì) mRNA 而非蛋白，因此機(jī)制上更為直接，特異性更強(qiáng)，開發(fā)成功率高于小分子。這類藥物的開發(fā)難點(diǎn)在于給藥系統(tǒng)。小分子通過血液系統(tǒng)可以做到全身分布，但寡核苷酸做成脂納米粒相對(duì)較大，其分布特點(diǎn)與小分子顯著不同。如何在這一特性的基礎(chǔ)上，尋找更優(yōu)解決方案，改善寡核苷酸脂納米粒的療效與安全性是目前海昶生物研發(fā)的重點(diǎn)。

與此同時(shí)，公司的核酸藥物生產(chǎn)基地正在興建當(dāng)中，重點(diǎn)布局核酸創(chuàng)新藥管線的生產(chǎn)，一期規(guī)劃滿足中美歐等多國標(biāo)準(zhǔn)的 cGMP 生產(chǎn)基地，年產(chǎn) mRNA 疫苗 4 億劑。推動(dòng)公司自主創(chuàng)新研發(fā)成果落地及商業(yè)化生產(chǎn)，助力公司成為集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售為一體的國際化制藥公司。

王輝先生：據(jù)稱?mRNA?疫苗巨頭?BioNTech?在腫瘤疫苗方向取得了突破，您如何看待這一方向的應(yīng)用前景？海昶生物是否有相關(guān)的嘗試？

李劍光先生：我比較看好這一方向。腫瘤之所以發(fā)生，突破免疫系統(tǒng)的抑制是重要原因。腫瘤的發(fā)生發(fā)展離不開免疫抑制的微環(huán)境，在這種環(huán)境下，腫瘤的生長不會(huì)激活免疫系統(tǒng)。基于這一發(fā)現(xiàn)，免疫治療已經(jīng)越來越成為腫瘤治療的重要方向。

腫瘤疫苗的關(guān)鍵在于尋找合適的抗原，以設(shè)計(jì) mRNA 序列。由于 mRNA 易設(shè)計(jì)成多價(jià)序列疫苗，可覆蓋多個(gè)抗原，以加強(qiáng)治療效果。從前期的數(shù)據(jù)來看，前景良好。

除此之外，新冠疫情中 mRNA 疫苗的應(yīng)用也為腫瘤疫苗的臨床轉(zhuǎn)化奠定了良好的基礎(chǔ)。如以往人們對(duì) mRNA 的安全性和有效性存在諸多顧慮，而目前已被廣泛肯定。mRNA 腫瘤疫苗的生產(chǎn)也可以借助前期布局的 mRNA 新冠疫苗的產(chǎn)能。

海昶生物在這方面也有相應(yīng)的布局，正在與友商合作開展相關(guān)研究。可以預(yù)見，腫瘤疫苗一旦有所突破，肯定是一條長坡厚雪的賽道。

王輝先生：除核酸藥物外，海昶生物還在開發(fā)高端復(fù)雜注射劑。這類注射劑的高端和復(fù)雜分別體現(xiàn)在哪些方面？針對(duì)的適應(yīng)癥主要有哪些？目前的開發(fā)進(jìn)度是怎樣的？

李劍光先生：高端復(fù)雜注射劑的復(fù)雜性主要體現(xiàn)在輔料數(shù)量比較多。以阿霉素脂質(zhì)體為例，其輔料包括磷脂、膽固醇，還有 PEG?化的脂質(zhì)等。除了多個(gè)輔料外，放大生產(chǎn)環(huán)節(jié)也有很大難度，如高壓擠壓、切相流透濾、納米粒的大規(guī)模過濾等，這些工藝與傳統(tǒng)制藥技術(shù)不同，需要特殊的生產(chǎn)線來加以實(shí)現(xiàn)，大部分公司不具備這樣的技術(shù)。

目前，海昶生物的高端復(fù)雜注射劑管線包括紫杉醇、伊立替康、阿霉素、布比卡因、兩性霉素 B，涉及到的適應(yīng)癥包括抗腫瘤、抗感染、麻醉等多個(gè)領(lǐng)域。這些藥物的劑型和工藝各不相同。海昶生物之所以能夠從事這些高端復(fù)雜注射劑的開發(fā)，有賴于對(duì)技術(shù)工藝的深刻理解。未來公司還有計(jì)劃生產(chǎn)緩釋控釋產(chǎn)品，以進(jìn)一步豐富管線。

浙江海昶生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司高端復(fù)雜注射劑管線，數(shù)據(jù)來源：海昶生物官網(wǎng)

王輝先生：包括您在內(nèi)的海昶生物管理層擁有非常資深的履歷，產(chǎn)學(xué)研各線配備齊整，請(qǐng)問這對(duì)于海昶生物的產(chǎn)品接受全球監(jiān)管，拓展全球市場有哪些助益作用？

李劍光先生：海昶生物高管團(tuán)隊(duì)大都擁有在美國求學(xué)或工作的經(jīng)歷，比如公司 CEO 趙孝斌博士曾在俄亥俄州立大學(xué)攻讀博士學(xué)位，不僅從事核酸遞送技術(shù)研究 20 年，而且還曾任 FDA 高級(jí)評(píng)審員。我自己是俄亥俄州立大學(xué)終身教授，同時(shí)也是給藥系統(tǒng)的專家。公司核酸創(chuàng)新研究院院長楊永勝博士在基因治療和基因遞送領(lǐng)域深耕多年，曾任美國 FDA 資深藥理學(xué)家。公司首席醫(yī)學(xué)官門宇欣博士曾任 FDA 特級(jí)審批官，在近 18 年的藥物監(jiān)管生涯中，她親自負(fù)責(zé)審批了 2000 多個(gè)新藥試驗(yàn)申請(qǐng)和新藥上市申請(qǐng)。

海昶生物廣泛吸納全球頂尖專家、人才，不僅能接觸更多的醫(yī)藥創(chuàng)新前沿進(jìn)展，也對(duì)公司研發(fā)成果通過 FDA 批準(zhǔn)擁有比較明顯的優(yōu)勢。此外，團(tuán)隊(duì)成員擁有長期在美工作學(xué)習(xí)的經(jīng)歷，與美國制藥企業(yè)有著非常多的聯(lián)系，有助于與美國合作伙伴共同開發(fā)新藥或合作進(jìn)行產(chǎn)品商業(yè)化，也有利于公司的長遠(yuǎn)發(fā)展。

王輝先生：「創(chuàng)新」一詞，在任何領(lǐng)域都備受推崇，同時(shí)又難以實(shí)現(xiàn)，醫(yī)藥領(lǐng)域也不例外。請(qǐng)問，當(dāng)前國內(nèi)原創(chuàng)藥物研發(fā)環(huán)境和格局是怎樣的？海昶是如何布局創(chuàng)新藥物研發(fā)的？

李劍光先生：毋庸置疑，中國醫(yī)藥行業(yè)正發(fā)生著日新月異的變化。多年前，我回國與許多藥企交流，主流模式是降低研發(fā)投入，大力生產(chǎn)仿制藥，并不注重知識(shí)產(chǎn)權(quán)的積累。盡管同質(zhì)化嚴(yán)重，但依然擁有足夠的利潤空間。但在集采的“打擊”下，這樣的操作已經(jīng)沒有發(fā)展的空間。而今，國內(nèi)新藥開發(fā)政策正在快速與國際接軌，這對(duì)于海昶生物這樣的創(chuàng)新藥公司無疑是利好消息。

對(duì)于海昶而言，可以靈活選擇中美市場進(jìn)行商業(yè)化也是優(yōu)勢之一。比如有些產(chǎn)品適宜在美國先行上市，我們完全可以直接在美國開展臨床試驗(yàn)，反之亦然。這樣面向全球市場推進(jìn)業(yè)務(wù)的方式更優(yōu)利于釋放創(chuàng)新藥的價(jià)值。

當(dāng)然在研發(fā)管線上，我們并不回避仿制藥，比如在高端復(fù)雜注射劑的研發(fā)管線上，借助公司在藥物遞送系統(tǒng)領(lǐng)域的優(yōu)勢，能夠賦予老藥以新的價(jià)值，為使用這類藥物的患者帶來更多獲益，而且這樣的仿制也能帶給公司更好的現(xiàn)金流，支撐我們開展創(chuàng)新藥研發(fā)。

結(jié)語：當(dāng)前，原研創(chuàng)新藥的發(fā)展正在受到我國政策面的大力支持。在被問及海昶生物創(chuàng)新藥與仿制藥兩條腿走路的發(fā)展戰(zhàn)略時(shí)，李劍光表示，根據(jù)我對(duì)美國制藥業(yè)的長期觀察，這里的初創(chuàng)企業(yè)幾乎都是聚焦于原研創(chuàng)新藥。很多小型藥企憑借一兩款成功的創(chuàng)新藥，便能從醫(yī)藥巨頭那里拿到巨額的里程碑費(fèi)，但如果是仿制藥，恐怕就乏人問津了。

海昶生物目前是創(chuàng)新藥與仿制藥兩條腿走路的策略，我們深知仿制藥有其重要價(jià)值，但就企業(yè)發(fā)展而言，真正的動(dòng)力來源還是原研創(chuàng)新藥。盡管這是一條風(fēng)險(xiǎn)高投入高的發(fā)展道路，研發(fā)失敗頻頻發(fā)生，經(jīng)濟(jì)環(huán)境的影響也不容小覷，但我相信，海昶的選擇是正確的，同時(shí)這也一定是中國未來相當(dāng)一部分藥企的必由之路。

李劍光還特別提到，由于新藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，在布局新的管線時(shí)，需要對(duì)候選藥物的潛力進(jìn)行全面審視，這時(shí)非常需要高質(zhì)量數(shù)據(jù)的支持。比如進(jìn)入一個(gè)新領(lǐng)域時(shí)，希望數(shù)據(jù)庫能夠提供領(lǐng)域內(nèi)競品的開發(fā)過程，在臨床試驗(yàn)中遇到了哪些問題，幫助企業(yè)避開可能風(fēng)險(xiǎn)，提高研發(fā)成功率。他期待，丁香園 Insight 數(shù)據(jù)庫在今后的發(fā)展過程中，在繼續(xù)保持準(zhǔn)確、及時(shí)和可溯源的基礎(chǔ)上，能夠進(jìn)一步拓展數(shù)據(jù)的維度，為藥企開展新藥研發(fā)提供更好支持。

李劍光?博士

李劍光 1994 年獲得美國普渡大學(xué)博士學(xué)位，1997 年起擔(dān)任俄亥俄州立大學(xué)藥學(xué)院教授，此后被任命為 Kimberly 講席教授。

為脂質(zhì)體/納米粒給藥系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)、非病毒基因傳遞系統(tǒng)、小核酸傳遞系統(tǒng)專家。在國際學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了~300 篇研究論文和綜述, 項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)（PI/Co-PI) ~ 5 千萬美元, 申請(qǐng)專利 20 項(xiàng)。

現(xiàn)任浙江海昶生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司首席科學(xué)家。

編輯： dxy_juaj3en0