中華醫(yī)學會肝病學分會《慢性乙型肝炎防治指南》（一）
發(fā)布日期：2008-09-04 19:14 文章來源：丁香園
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關鍵詞： 慢性乙肝
診治指南
中華醫(yī)學會
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中華醫(yī)學會肝病學分會 中華醫(yī)學會感染病學分會 聯(lián)合制訂
慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴重危害人民健康。為進一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預防、診斷和治療，中華醫(yī)學會肝病學分會和中華醫(yī)學會感染病學分會組織國內有關專家，在參考國內外最新研究成果的基礎上，按照循證醫(yī)學的原則，制訂了本《指南》。其中推薦意見所依據(jù)的證據(jù)共分為3個級別5個等次[1] ，文中以括號內斜體羅馬數(shù)字表示。
本《指南》只是幫助醫(yī)生對乙型肝炎診療和預防作出正確決策，不是強制性標準；也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在針對某一具體患者時，應充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎上，根據(jù)自己的知識和經(jīng)驗，制定合理的診療方案。由于慢性乙型肝炎的研究進展迅速，本《指南》將根據(jù)需要不斷更新和完善。
一、病原學
乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV侵入人體后，與肝細胞膜上的受體結合，脫去包膜，穿入肝細胞質內，然后脫去衣殼，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA進入肝細胞核內，在宿主酶的作用下，以負鏈DNA為模板延長正鏈，修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)，然后以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，轉錄成幾種不同長短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遺傳信息，稱為前基因組RNA。后者進入肝細胞質作為模板，在HBV 逆轉錄酶作用下，合成負鏈DNA；再以負鏈DNA為模板，在HBV DNA聚合酶作用下，合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環(huán)狀DNA，最后裝配成完整的HBV，釋放至肝細胞外。胞質中的子代部分雙鏈環(huán)狀DNA也可進入肝細胞核內，再形成cccDNA并繼續(xù)復制。cccDNA半壽 (衰) 期長，很難從體內徹底清除[1, 2]。
HBV含４個部分重疊的開放讀碼框 (ORF)，即前S／S區(qū)、前C／C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。前S/S區(qū)編碼大 (前S1、前S2及S)、中 (前S2及S)、小 (S) 3種包膜蛋白；前C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg；P區(qū)編碼聚合酶；X區(qū)編碼X蛋白。?
前C區(qū)和基本核心啟動子 (BCP) 的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株。前C區(qū)最常見的變異為G1896A點突變，形成終止密碼子 (TAG)，不表達HBeAg。BCP區(qū)最常見的變異是A1762T/G1764A聯(lián)合點突變，選擇性地抑制前C mRNA的轉錄，降低HBeAg合成[3]。
P基因變異主要見于POL/RT基因片段 (349~692 aa，即rt1~rt344)。在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸 (YMDD) 變異，即由YMDD變異為YIDD (rtM204I) 或YVDD (rtM204V)，并常伴有rtL180M變異，且受藥物選擇而逐漸成為對拉米夫定耐藥的優(yōu)勢株[4] (Ⅰ)。 S基因變異可導致隱匿性HBV感染 (occult HBV infection)，表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但仍可有HBV低水平復制 (血清HBV DNA常 < 104拷貝/ml)[5]。
根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV分為A~H 8個基因型。各基因型又可分為不同基因亞型。A基因型慢性乙型肝炎患者對干擾素治療的應答率高于D基因型，B基因型高于C基因型；A和D基因型又高于B和C基因型[6] (Ⅰ)。基因型是否影響核苷 (酸) 類似物的療效尚未確定。 HBV易發(fā)生變異。在HBV感染者體內，常形成以一個優(yōu)勢株為主的相關突變株病毒群，稱為準種 (quasispecies)，其確切的臨床意義有待進一步證實。
HBV的抵抗力較強，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。含氯制劑、環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏等也有較好的滅活效果。
二、流行病學
HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌 (HCC) [7]。
我國屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%[8] (Ⅲ)。我國流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數(shù)為ayw3 (主要見于新疆、西藏和內蒙古自治區(qū))；基因型主要為C型和B型[9]。
HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和粘膜及性接觸傳播[7]。圍生 (產(chǎn)) 期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)。經(jīng)皮膚粘膜傳播主要發(fā)生于使用未經(jīng)嚴格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術[1, 10] (Ⅱ-2)，以及靜脈內濫用毒品等 (Ⅰ)。其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。與HBV陽性者性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性明顯增高 (Ⅰ)。由于對獻血員實施嚴格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。
日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作 (包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播未被證實[27]。
三、自然史
人感染HBV后，病毒持續(xù)6個月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染[11] (Ⅰ)。其HBV感染的自然史一般可分為3個期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低（非）復制期[12]。免疫耐受期的特點是HBV復制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性，
HBV DNA滴度較高 (>105拷貝/ml)，血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學無明顯異常。免疫清除期表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度 >105拷貝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 持續(xù)或間歇升高，肝組織學有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動或低 (非) 復制期表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于檢測下限，ALT/AST水平正常，肝組織學無明顯炎癥。
在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%~10%發(fā)展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎；后期可為非活動或低 (非) 復制期，肝臟疾病緩解。
無論是圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動或低 (非) 復制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動，出現(xiàn)HBeAg陽轉；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動子變異，HBV再度活動，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎。
兒童和成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后發(fā)展為非活動或低 (非) 復制期的比例分別為50%和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我國和亞太地區(qū)對非活動或低 (非) 復制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些患者可有肝炎反復發(fā)作[8]。對一項684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化的估計年發(fā)生率為2.1%[15]。另一項對HBeAg陰性慢性乙型肝炎進行平均9年 (1~18.4年) 隨訪，進展為肝硬化和HCC的發(fā)生率分別為23%和4.4%[16,17]。發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復波動、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[18-20] (I)。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性者[1,10, 15] (Ⅱ-2)。
慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計發(fā)生率約16%[10] (Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%~2%、14%~20%和70%~86%。其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計數(shù)和脾腫大等[10] (Ⅱ-2)。自發(fā)性或經(jīng)抗病毒治療后HBeAg血?? 清學轉換，且HBV DNA持續(xù)轉陰和ALT持續(xù)正常者的生存率較高[10, 21] (Ⅰ,Ⅱ-3,)。
HBV感染是HCC的重要相關因素，HBsAg和HBeAg均陽性者的HCC發(fā)生率顯著高于單純HBsAg陽性者[22] (Ⅱ-2)。肝硬化患者發(fā)生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平 (≥105拷貝/ml )等[10] (Ⅰ)。在6歲以前受感染的人群中，約25%在成年時將發(fā)展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分與HBV感染相關的HCC患者無肝硬化證據(jù)。HCC家族史也是相關因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[24] (Ⅱ-3)。
四、預防
（一）乙型肝炎疫苗預防 接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。我國衛(wèi)生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫管理，對所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費用需由家長支付；自2002年起正式納入計劃免疫，對所有新生兒免費接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費；自2005年6月1日起改為全部免費。
乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[25]，其次為嬰幼兒和高危人群 (如醫(yī)務人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h內接種。接種部位新生兒為大腿前部外側肌肉內，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護率為87.8% [26] (Ⅱ-3)。
對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24 h內盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后12 h內，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[10, 26, 27] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h內先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時在不同部位接種一針10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗) [28]。后者不如前者方便，但其保護率高于前者。新生兒在出生12 h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[29] (III)。
對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為5μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；對成人建議接種20μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs。 接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs< 10 mIU/ml，可給予加強免疫[30] (Ⅲ)。
(二) 傳播途徑預防
大力推廣安全注射 (包括針刺的針具)，對牙科器械、內鏡等醫(yī)療器具應嚴格消毒。醫(yī)務人員應按照醫(yī)院感染管理中標準預防的原則，在接觸患者的血液、體液及分泌物時，均應戴手套，嚴格防止醫(yī)源性傳播。服務行業(yè)中的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗；對有多個性伴侶者應定期檢查，加強管理，性交時應用安全套。對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。
(三)意外暴露HBV后預防[31]
在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：
1．血清學檢測 應立即檢測HBsAg、抗-HBs、ALT等，并在3和6個月內復查。
2．主動和被動免疫 如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/ml者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/ml或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG 200~400 IU，并同時在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗 (20?g)，于1和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各20?g)。
(四) 對患者和攜帶者的管理
各級醫(yī)務人員診斷急性或慢性乙型肝炎患者時，應按照中華人民共和國傳染病防治法，及時向當?shù)丶膊☆A防控制中心 (CDC) 報告，并應注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎。建議對患者的家庭成員及其他密切接觸者進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者 (該3種標志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。
對急性或慢性乙型肝炎患者，可根據(jù)其病情確定是否住院或在家治療。患者用過的醫(yī)療器械及用具 (如采血針、針灸針、手術器械、劃痕針、探針、各種內鏡及口腔科鉆頭等) 應嚴格消毒，尤其應加強對帶血污染物的消毒處理。
對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見本《指南》五、臨床診斷)，除不能獻血和國家法律規(guī)定不能從事的特殊職業(yè) (如服兵役等) 外，可照常生活、學習和工作，但要加強隨訪。 乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》二十一、患者的隨訪。
編輯: yang 作者:丁香園通訊員
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