鄭樹森院士：我國肝移植現狀與展望
發布日期：2008-09-13 21:31 文章來源：第十屆全國感染病學術會議組委會
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關鍵詞： 鄭樹森
肝移植
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浙江大學醫學院附屬一院 鄭樹森
一、肝移植的現狀
目前，肝移植已經成為治療終末期肝病的常規手術，14 萬肝移植受體因為接受肝移植而生命得到延續，并以每年10 000 例的速度遞增，圍手術期死亡率已降至5%以下，受體的術后1，5，10 年生存率已分別達到90% 、80%和70%。許多病人已經重新走上工作崗位，最長存活的病人已經達到35 年（Colorado 大學）。肝移植的適應證包括各種原因引起的良性終末期肝病和一些不能手術切除的惡性腫瘤病人。良性終末期肝病主要包括急性肝功能衰竭（acute liver failure, ALF）、慢性肝功能衰竭、淤膽性疾病和代謝性疾病。
對于急性肝衰竭的定義，國內外學術界尚不一致。美國肝病聯合會(AASLD)2005 年發布的意見書《急性肝衰竭的處理》中將ALF 定義為：預先不存在肝硬化的患者出現凝血異常（通常INR≥1.5）、不同程度的意識改變（肝性腦病），疾病持續時間少于26 周。急性肝功能衰竭常常需要急診肝移植，但目前國際上并無統一的急性肝衰竭肝移植入選標準。由于ALF 發病急驟，病情嚴重，進展迅速，死亡率高，一般認為，對于內科治療無效或雖經內科治療但病情仍在進展（全身情況惡化，尤其神經系統狀態惡化及凝血酶原時間延長）的ALF 患者在排除肝移植禁忌證后都應列入移植等待名單，并在供肝分配上予以優先考慮。在美國器官分配聯合網絡(united network of organ share ，UNOS)的肝病分級中，暴發性肝衰竭（包括原發性暴發性肝衰竭，原發性移植肝無功能，移植肝動脈栓塞，急性失代償的Wilson 病）伴預期存活<7 天者被列為最高級，是應進行急診肝移植的人群。
我國慢性肝功能衰竭主要由慢性肝炎、酒精性肝硬化、隱匿性肝硬化等組成，淤膽性疾病主要包括原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、膽道閉鎖癥。在供肝資源日益緊張的今天，為達到供肝資源的最合理利用，確定誰需要先移植，誰應該后移植，誰不應該接受移植是擺在大家面前的一個很現實的問題。MELD (model for end-stage liver disease) 評分即終末期肝病模型，最初被用來預測終末期肝病行經頸靜脈肝內門-體分流術后患者的死亡率。2002 年，美國器官分配聯合網絡將MELD 評分采納入肝移植的肝臟分配系統當中，來代替以往的單純以等待時間或者疾病嚴重程度作為標準的分配原則。MELD 評分與血清肌酐、血清膽紅素和國際標準化比率（INR）相關，計算公式為：MELD 評分＝9.6×ln(血清肌酐mg/dl)+3.8×ln(膽紅素mg/d1)+ 11.2×ln(INR)+6.4。
MELD 評分的分值范圍為6~40 分（>40 分者計為40 分），對于所有慢性終末期肝病患者，在經過嚴格評估排除肝移植禁忌證后都應計算MELD 評分并按評分由高到低排序，評分高者先得到供肝。近年來UNOS 對MELD 評分作了很多改進，特別是在肝臟分配的公平性上有了很多更新。能根據等待時間、血型是否一致（相容或不相容）、是否伴發肝細胞性肝癌、肝癌分期、年齡等來對MELD 評分相應加分再進行排序。當病人上了移植等待名單上之后，就需要定期的進行復查計算MELD 評分，分數小于10 者每半年到一年復查，11～18 分者每3 個月復查總膽紅素，血清肌酐，19～24 分者每個月復查一次，大于25 分者每周復查。同時要注意觀察其他指標，如臨床或亞臨床肝性腦病、腹水、水腫、肝功能、電解質、血細胞數及血INR 等。對于伴肝細胞性肝癌的還需定期復查B 超，CT 或者MRI。目前認為，對于病因和嚴重程度不同的終末期肝病病人，MELD 評分是預測短期生存的可靠方法，并能有效評價移植前患者等待供肝期間的死亡率及預測患者移植術后的死亡率。今后，隨著對其認識的不斷深化和的自身的不斷改進，MELD 評分系統在我國的推廣應用也將不斷加強。
在國際上，肝臟惡性腫瘤的移植標準主要參考Milan 標準、UCSF 標準和匹茲堡標準。而國內許多移植中心也正在致力于建立中國的肝移植標準，期望能適當擴大Milan 標準而又能獲得較好的移植效果。浙江大學醫學院附屬第一醫院肝移植中心結合10 余年的研究成果提出了自己的HCC 肝移植標準（杭州標準），認為行肝移植治療的HCC 患者應符合：①腫瘤沒有大血管侵犯和肝外轉移；②所有腫瘤結節直徑之和不大于8cm；或所有腫瘤結節直徑之和大于8cm，但是滿足術前AFP（甲胎蛋白）水平小于400ng/mL 且組織學分級為高、中分化。符合杭州標準的HCC 患者肝移植術后1 年生存率達88％，3 年生存率達75％，而超過杭州標準的HCC 患者肝移植術后1 年生存率僅40％。杭州標準超越了米蘭標準，并在考慮了影響預后的多個危險因素的基礎上安全地拓展了米蘭標準，使更多的HCC 患者能接受肝移植治療，且取得了和符合米蘭標準相似的長期生存率。
肝移植的快速發展、移植療效的提高以及移植適應證的拓寬，使越來越多的終末期肝病患者逐漸接受肝移植作為一種常規的治療手段。目前在美國，處于等待期的病人數是每年能施行肝移植病人數的4 倍之多。中國肝移植注冊系統目前僅登記已經完成肝移植手術的患者，對需要并且正在等待肝移植的患者并沒有登記。乙型肝炎導致的肝硬化和肝癌成為了我國肝移植適應證的主體，并且仍然有越來越多的終末期肝病患者迫切需要行肝移植治療。另一方面，由于亞洲國家的文化和倫理等原因，尸體供肝的捐獻長期以來維持在一個較低的水平。因此需要等待肝移植的數量和供肝數量之間的差距越來越大，這種差距也嚴重影響了我國肝移植事業的進一步發展。為了解決供肝短缺問題，國內外的移植專家逐漸發展了活體肝移植、劈裂式肝移植等術式，有效地拓展了供肝的來源。同時加強對邊緣性供肝的利用，邊緣性供肝包括一些脂肪肝、老年性供肝、心跳停止的供肝，甚至包括某些乙肝表面抗原陽性的供肝，這樣又在一定程度上擴大了供肝的數量。目前解決供肝短缺最有效的途徑是發展活體肝移植。
自從1989 年報告人類首例活體肝移植以來，活體肝移植在全球范圍內迅速發展，迄今全球已完成13000 余例，受體1 年存活率超過90％。在供肝的形式上，從原來的左肝外葉供肝、左半肝供肝發展到右半肝供肝、包含肝中靜脈的擴大右半肝供肝，從以前的成人到兒童肝移植發展到成人間的活體肝移植。在日本、韓國、中國香港、中國臺灣地區，活體肝移植技術已經比較成熟，活體肝移植的數量也遠遠超過尸體肝移植。1995 年中國大陸進行了首例活體肝移植，至今國內幾家主要的肝移植中心或多或少也都已經開展活體肝移植，但移植數量仍大大落后于尸體肝移植。前幾年，活體肝移植只是零星的發展，從1995 年至2005 年總共完成73 例；2006 年，國內的肝移植中心開始重視活體肝移植的發展，在浙江大學醫學院附屬第一醫院、四川大學華西醫院等都已經將成人間的活體肝移植作為肝移植的主攻方向，1 年內就已經實施活體肝移植66 例，標志著活體肝移植技術在我國已經成熟，并能常規開展。2007 年以后，活體肝移植更是迅猛發展，其活體肝移植的數量也已經超過了尸體肝移植。活體肝移植手術難度大，供受體均可發生并發癥，因此在手術過程必須非常仔細，任何一個并發癥的發生均可能造成手術的失敗。活體肝移植的手術人員必須擁有精湛的肝臟外科手術經驗，在活體取肝時必須充分考慮供體的安全，目前為止全球已有20 例供體死亡的報道。如果在技術條件不完備的情況下實施活體肝移植，出現嚴重的供體并發癥，必然會影響全國活體肝移植的開展。活體肝移植還可以救治了許多急性肝功能衰竭但又無法等到尸體肝臟的患者，具備供肝治療好、缺血時間短等優點。相信隨著大量肝移植病人的長期存活、人們對供肝觀念的轉變，活體肝移植一定會開展得越來越普及。
國內肝移植受體主要為乙型病毒性肝炎后肝硬化和肝細胞肝癌，其肝細胞肝癌也多為乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者，因此積極預防肝炎病毒再感染，將有助于提高肝移植患者的長期生存率。HBIG是第一個被臨床證實有效的預防肝移植術后HBV 再感染的藥物，在臨床上應用后可以有效地降低HBV再感染，延長移植肝的存活期。但是應用HBIG 預防肝臟移植術后HBV 再感染的費用昂貴，一些單位采用單用拉米夫定來預防HBV 的再感染。研究表明單用拉米夫定可以使肝移植術后1 年內HBV 再感染率降低至20％，與長期應用HBIG 的治療效果基本相當。拉米夫定預防HBV 再感染的主要缺點是HBV 聚合酶編碼區的YMDD 變異而導致失效。無論是HBIG 還是拉米夫定單藥預防HBV 再感染都存在著缺陷，因此目前許多單位認為HBIG 和拉米夫定聯合用藥是預防HBV 再感染的最佳方案。在聯合用藥方案中拉米夫定的用法基本是固定的，但是HBIG 的用法卻多種多樣，可以是大劑量或小劑量、靜脈注射或肌肉注射、長期應用或短期應用。國內已經有研究證實拉米夫定聯合小劑量肌肉注射HBIG可以有效地降低肝移植術后HBV 再感染，其1 年HBV 再感染控制在13.4％，也可以大大節省昂貴的HBIG 費用。阿德福韋、恩替卡韋、替諾福韋等是目前抗HBV 的新藥，它可以治療應用拉米夫定后引起的HBV 病毒變異，也作為一線藥物應用以預防肝移植術后HBV 再感染。新的抗HBV 核苷類似物的出現，為預防肝移植術后HBV 再感染提供了更多更好的選擇，也一定會大大降低其復發率。對肝移植術后病人進行接種HBV 疫苗，使誘導產生乙肝表面抗體（HBsAb）是一個很好的設想，但是以前的實踐證明，在肝移植術后免疫抑制狀態下對受體接種HBV 疫苗，往往不能誘導出HBsAb 陽性。目前隨著HBV 疫苗的技術的發展，能在較低的免疫抑制狀態下誘導出HBsAb，也是肝移植術后預防HBV再感染的研究方向。在活體肝移植等待供肝期間，亦可以通過給供體接種HBV 疫苗，使供體血清HBsAb呈現陽性后，再將部分肝臟移植給受體，以期通過過繼免疫的方式將HBsAb 傳遞給受體。但是供體接種HBV 疫苗至出現HBsAb 陽性的間隔時間可能較長，并且以過繼免疫傳遞HBsAb 的有效性也有待進一步證實，故在臨床上應用尚不實際。
編輯: yang 作者:鄭樹森
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