翁心華教授：抗生素相關(guān)性腹瀉
發(fā)布日期：2008-09-12 10:06 文章來源：第十屆全國感染病學(xué)術(shù)會議組委會
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抗生素
腹瀉
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復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院? 翁心華
【概述】
隨著抗生素廣泛的應(yīng)用，與一些抗生素有關(guān)的腹瀉或結(jié)腸炎屢有發(fā)生。抗生素相關(guān)性腹瀉被定義為：在抗生素治療過程中發(fā)生的不能解釋的腹瀉。其發(fā)生的概率取決于抗生素的種類。在接受氨芐西林治療的病人中，其發(fā)生率大約有5～10%，而用阿莫西林-克拉維酸的病人中，大約有10～25%，使用用頭孢克肟治療的病人中，發(fā)生率有15～20%。接受其他例如頭孢菌素類、氟喹諾酮、阿齊霉素、克拉霉素、紅霉素、四環(huán)素發(fā)生率僅2～5%。非口服抗生素，特別是那些參與腸肝循環(huán)的抗生素，發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉的概率與口服藥相近。抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床表現(xiàn)可從結(jié)腸炎（可進展為更為嚴(yán)重的疾病）到僅僅表現(xiàn)為頻繁的不成形大便或水樣便，而沒有其他并發(fā)征。其臨床表現(xiàn)包括腹痛，發(fā)熱，白細胞增多，大便常規(guī)見白細胞，低白蛋白血癥，CT檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)腸增厚，腸鏡觀察或活檢特異性改變。
盡管艱難梭菌（Clostridium di f ficile）性感染只占抗生素相關(guān)性腹瀉中的10～20%，它卻是嚴(yán)重結(jié)腸炎中的主要原因。1978年起認(rèn)識到艱難梭菌與抗生素相關(guān)性腹瀉有關(guān)。隨著廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，全球范圍內(nèi)艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（Clostridium difficile associated diarrhea，CDAD）的發(fā)生率不斷增高。近年來發(fā)現(xiàn)CDAD可出現(xiàn)爆發(fā)流行，其流行株出現(xiàn)基因變異，產(chǎn)生毒素的能力增加，患者病死率增高，引起醫(yī)學(xué)界的重視。以往認(rèn)為重癥CDAD及死亡病例較為少見，因此在很長時間內(nèi)低估了CDAD的重要性。美國國家醫(yī)院感染監(jiān)測系統(tǒng)的資料顯示，1980～2001年CDAD的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。2001年與2000年相比，美國出院診斷為CDAD的患者比例上升了26%。有報道美國2000及2001年CDAD發(fā)病率是1990-1999年的2倍，其中26例患者因嚴(yán)重CDAD接受結(jié)腸切除術(shù)，18例患者死亡。
CDAD主要在衛(wèi)生保健機構(gòu)傳播，是醫(yī)院感染性腹瀉的主要病因。患者多數(shù)表現(xiàn)為輕至中度腹瀉，重癥者出現(xiàn)爆發(fā)性結(jié)腸炎，約1%～5%患者需結(jié)腸切除、重癥監(jiān)護甚至導(dǎo)致死亡。
【臨床表現(xiàn)】
腹瀉常發(fā)生于抗菌治療的過程中或停藥后1～2 周內(nèi)，最遲可發(fā)生在治療療程的第10 周。發(fā)病與藥物劑量或給藥途徑關(guān)系不大。臨床上表現(xiàn)為腹瀉和假膜性腸炎兩種類型，前者病情較輕，后者嚴(yán)重甚至致死。
【診斷】
診斷依賴用藥史、臨床表現(xiàn)、乙狀結(jié)腸鏡檢查以及糞便作多種培養(yǎng)和病原株作細胞毒性試驗。非特異性但可提示艱難梭菌感染的實驗結(jié)果有白細胞增多，低蛋白血癥（表示腸道疾病中的蛋白丟失），和大便見白細胞。結(jié)腸的組織學(xué)變化囊括了從正常到偽膜性腸炎病理表現(xiàn)之間的各種情況。
偽膜性腸炎并非常見，但較特殊，因為幾乎所有病理情況都可以出現(xiàn)艱難梭菌感染中。盡管腹部平片，CT，內(nèi)鏡可協(xié)助診斷，但往往是非特異性的，且相對不敏感，價格昂貴。故而被艱難梭菌毒素分析所取代。
組織培養(yǎng)并且行毒素分析為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，也是最為敏感的實驗，可以檢測出大約10pg毒素B。但是，大多數(shù)實驗室不提供組織培養(yǎng)分析，且其要待24～48小時后才可得到結(jié)果。可以用酶免疫分析和毒素培養(yǎng)分析相替代。酶免疫分析可以在大多數(shù)實驗室進行，且敏感性較高。但是毒素A 或B均需100～1000pg 才可顯示陽性，故而有10～20%的假陰性率。商業(yè)性試劑可以檢測毒素A 或毒素A和B。后者是值得推薦的，因為有1～2%的艱難梭菌菌株只產(chǎn)生毒素B。這些結(jié)果均可在數(shù)小時至一天內(nèi)獲得。亦可用敏感介質(zhì)的糞培養(yǎng)診斷。包括毒素培養(yǎng)分析，用肉湯培養(yǎng)，分離并鑒定出毒秼。如果正確操作，其敏感性極高。限制性在于缺乏特異性，且需3～4 天才能得到結(jié)果，只有小部分實驗室能進行。多次糞標(biāo)本送檢可提高敏感性。對2 到3 份標(biāo)本進行酶免疫分析雖然可以提高5～10%的診斷率，但因為每個實驗將近40 美元，故而也提高了費用。
【治療】
菌群交替性腸炎治療關(guān)鍵在于及早認(rèn)識，及時停用原抗菌藥物，服用調(diào)整腸道菌群藥物如培菲康、乳酸菌素、樂托爾等。若交替菌為金葡菌，可用苯唑西林、氯唑西林、利福平口服及萬古霉素等。假膜性腸炎治療是停用原用抗菌藥物，糾正水、電解質(zhì)紊亂。20世紀(jì)90年代后期，美國CDC推薦以甲硝唑治療CDAD，口服萬古霉素不作為CDAD治療的首選藥物，以預(yù)防萬古霉素耐藥細菌的發(fā)生，僅在嚴(yán)重危及生命病例或甲硝哇治療無效時應(yīng)用。隊列研究結(jié)果亦提示甲硝唑?qū)τ诰徑獍Y狀作用與萬古霉素相仿。但近期有報道甲硝唑療效有所下降。推測萬古霉素對本病的治療作用可能優(yōu)于甲硝唑。
采用甲硝唑或萬古霉素治療的適應(yīng)癥包括：艱難梭菌毒素檢測陽性并有明確結(jié)腸炎依據(jù)的（發(fā)熱，白細胞升高，以及在CT 或內(nèi)鏡檢查中有特征性表現(xiàn)），嚴(yán)重腹瀉的，停用引發(fā)腹瀉制劑仍然持續(xù)腹瀉的，或者仍有繼續(xù)治療原發(fā)感染需要的。口服甲硝唑的劑量為500mg 每天三次或者250mg每天四次，口服萬古霉素的劑量為125mg 每天四次，兩種藥物療效相似，應(yīng)答率可以達到90%到97%。治療通常的持續(xù)時間為10 天，但是對增加療程或縮短療程的相對優(yōu)點的研究目前較少。由于艱難梭菌主要局限在結(jié)腸內(nèi)，所以最理想的治療方法是所有抗生素都應(yīng)該口服。如果必須采用靜脈注射，只有甲硝唑有效，因為這種給藥方法仍然可以在結(jié)腸內(nèi)達到中等濃度。治療的預(yù)期效果是希望能夠在1 天內(nèi)控制發(fā)熱，在4 到5 天內(nèi)控制腹瀉。由于甲硝唑比萬古霉素便宜，所以更受歡迎，而且在醫(yī)院內(nèi)的患者中應(yīng)用還可以避免出現(xiàn)萬古霉素耐藥腸球菌的危險可能。口服萬古霉素的適應(yīng)癥，就是甲硝唑需要禁忌的，包括妊娠，哺乳，不能耐受甲硝唑，或者在甲硝唑服用3 到5 天后仍然無效的患者。
甲硝唑或萬古霉素對大多數(shù)艱難梭菌感染都有效，如果治療無效，需要評估依從性，搜尋其他診斷依據(jù)，以及檢查是否存在梗阻或中毒性巨結(jié)腸，因為這些癥狀的存在會阻止藥物到達病變部位。對于存在梗阻的患者，需要使用大劑量的萬古霉素口服制劑（500mg 每天四次）才能使藥物達到結(jié)腸內(nèi)，或者通過胃管或肛管注射萬古霉素或甲硝唑。對于極少數(shù)病情嚴(yán)重的患者，如果對甲硝唑或萬古霉素?zé)o效，就需要進行腸切除。
還有一些藥物已進人臨床試驗階段，預(yù)期可用于CDAD的治療。① Tolevamer,聚苯乙烯吸附劑。腸道不吸收，可吸附毒素A, B。已完成II期臨床試驗，口服每日6g的療效不差于萬古霉素0. 125mg每日4次給藥。② Tiacumicin B，為18環(huán)大環(huán)內(nèi)醋類，體外對艱難梭菌的抗菌活性為萬古霉素的8-10倍。50,100或200 mg每日2次口服療效好，已完成I期臨床試驗。③ Ramoplanin（雷莫拉寧)，屬于新的糖醋膚類（glycolipodepsipeptide），對CDAD的療效與萬古霉素相仿。
【感染復(fù)發(fā)】
抗生素治療的主要并發(fā)癥就是出現(xiàn)感染復(fù)發(fā)，這種情況大概發(fā)生在20%-25%的患者中。通常在甲硝唑或萬古霉素停用3到21天（平均6 天）后出現(xiàn)癥狀的反復(fù)就提示感染復(fù)發(fā)。一般在治療完成后不應(yīng)立即檢測艱難梭菌毒素，會出現(xiàn)假陽性，因為大約有三分之一的患者即時在治療成功后仍然會出現(xiàn)檢測陽性。大多數(shù)復(fù)發(fā)的患者對另外一種抗生素，標(biāo)準(zhǔn)劑量治療10 天仍然是有效的，但是有3%-5%的患者可以出現(xiàn)6 次以上的復(fù)發(fā)。在治療過程中從一種抗生素轉(zhuǎn)為另一種抗生素以及延長療程不會影響復(fù)發(fā)的頻率。
治療中存在爭議的是可能出現(xiàn)的并發(fā)癥以及高額的費用。對于反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，需要治療4 到6 周來控制艱難梭菌感染，使腸道正常菌群能夠重建。對于此類需要長時間治療的患者，需要采用負荷萬古霉素劑量（每隔一天125mg，使艱難梭菌維持在芽胞狀態(tài)，這樣對體內(nèi)正常糞便菌群的影響最小），陰離子交換樹脂來吸收艱難梭菌毒素（例如每天三次4g 消膽胺），大劑量的蒙托石制劑能否對吸附毒素有益，還在進一步的動物實驗和臨床評價中。而其他方法，比如使用對抗艱難梭菌的制劑（如酵母菌或乳酸桿菌）有研究證實具有一定臨床意義，但尚需進一步評價。其他還有建議使用靜脈注射免疫球蛋白，根據(jù)最近公布的數(shù)據(jù)，出現(xiàn)感染復(fù)發(fā)的患者血漿中對抗A 毒素的IgG 抗體的濃度降低，不管這些推理和高額費用，目前相關(guān)數(shù)據(jù)仍然有限。
采用人類糞便或者用肉湯培養(yǎng)劑培養(yǎng)的糞便菌群進行灌腸，也被推薦作為重建腸道正常菌群的一種方法。這種方法治療效果較好，但是往往并不需要，不僅患者難以接受，而且技術(shù)上也有難度，同時也可能將逆轉(zhuǎn)錄病毒或其他病原體的合并感染。目前還沒有一個非常有效的治療艱難梭菌相關(guān)腹瀉復(fù)發(fā)的方法。我們需要一個干預(yù)措施能夠在醫(yī)院內(nèi)和長期護理機構(gòu)中更有效的控制感染的流行，所以就需要能夠更好的了解非艱難梭菌引起的抗生素相關(guān)腹瀉的發(fā)病機制。目前還沒有一個特異性的診斷方法來明確抗生素相關(guān)腹瀉，而有效的治療方法也僅限于停止使用引起腹瀉的抗生素制劑，以及伴或不伴抗蠕動制劑的使用。葡萄球菌和念珠菌引起的感染都是可以治療的，但還沒有標(biāo)準(zhǔn)化的檢測方法，而且它們在腸道病源體中的位置還是有爭議的。
編輯: yang 作者:翁心華
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