王貴強教授：慢性乙型肝炎免疫治療研究進展
發布日期：2008-09-13 15:44 文章來源：第十屆全國感染病學術會議組委會
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關鍵詞： 王貴強
慢性乙型肝炎
免疫治療
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注：文字內容來自會議光盤
北京大學第一醫院感染疾病科暨肝病中心 王貴強
乙型肝炎病毒（HBV）嚴重威脅人類健康。目前全球約有4 億慢性攜帶者，每年約有100 萬人死于HBV 感染相關性肝臟疾病[1]。HBV 是嗜肝的非細胞毒性DNA 病毒，無細胞毒效應，其導致肝損害的機制是免疫介導，即機體免疫系統活化產生病毒特異性細胞毒T 細胞，并釋放細胞因子等，在清除病毒感染肝細胞的同時導致局部炎癥反應，損傷肝細胞。HBV 感染的自然過程和結局與感染者的年齡、病毒載量以及機體的免疫狀態等有關，而機體抗病毒的免疫應答是決定疾病轉歸以及治療效果的關鍵因素。
嬰幼兒期感染常導致慢性攜帶，而成人急性感染大部分呈自限性，但仍有5-10%為慢性化[2]。根據機體免疫系統和病毒的相互作用，將慢性HBV 感染分為四個時期即免疫耐受期，免疫清除期，免疫控制期和免疫逃逸期。免疫耐受期特點是無臨床癥狀，血清ALT 水平正常，而血清HBV DNA 高水平，HBeAg 陽性，肝組織學病變輕微。此期相當于我國《慢性乙型肝炎防治指南》中的“慢性HBV攜帶者”，對抗病毒治療應答不佳，不主張治療。免疫清除期可有臨床癥狀，血清ALT 水平反復或持續升高，HBeAg 陽性，血清HBV DNA 水平波動，肝組織學可出現炎癥和壞死，臨床診斷為“HBeAg陽性慢性乙型肝炎”。此期為疾病進展期，HBeAg 年自然清除率為10%~20%，每年有2%發生肝硬化，如果不進行治療最終約15%~25%死于肝硬化或肝癌。此期需要進行抗病毒治療已控制疾病進展，可應用干擾素（IFN）或核苷（酸）類似物（NA）治療。免疫控制期的特點是血清ALT 持續正常，HBeAg陰性，HBV DNA 低水平或檢測不到，肝組織無炎癥反應，臨床診斷為“非活動性HBsAg 攜帶狀態”。此期病情較穩定，一般不需要治療，但少數可能已經進展為肝硬化。免疫逃逸期是指前C 區或核心區啟動子變異所致的HBeAg 低表達或不表達，臨床診斷為“HBeAg 陰性慢性乙型肝炎” ，HBeAg 陰性而抗HBe 陽性，其特點是年齡較大，病變持續進展，HBV DNA 水平相對HBeAg 陽性慢乙肝低1-2log10。此期也需要積極治療干預[3]。
HBV 感染后免疫應答特點：在急性自限性HBV 感染者體內，可發現強烈的針對HBV 核衣殼抗原的多克隆CD4+T 細胞反應；而且在疾病恢復期仍然保持較強的CD8+T 細胞免疫回憶反應。相反，在慢性HBV 感染患者中，HBV 特異性CTL 檢測水平明顯低于急性病人，持續時間短，水平低。同時發現，應用干擾素治療或自然清除病毒的人群中，CTL 水平與急性肝炎類似，提示在慢性乙型肝炎中，病毒的清除需要強有力的病毒特異性CTL 的有效應答[4]。由此可見，HBV 感染后的結局和機體產生的特異性免疫應答有直接關系。有報道慢性乙型肝炎病人接受HBV 自愈者的骨髓移植后HBV 感染消失，直接證實了免疫治療的有效性[5]。
從病毒學特點上，HBV 感染持續存在的基礎是其復制的模版cccDNA。無論是干擾素還是核苷類似物，對肝細胞內的cccDNA 都沒有直接作用，cccDNA 的消失主要靠機體病毒特異性T 淋巴細胞清除病毒感染的肝細胞，以及長期病毒復制抑制所導致的cccDNA 庫的耗竭，或非細胞溶解效應，即細胞因子如γ干擾素等的作用。因此，慢性乙型肝炎的治療是一個長期過程，抗病毒治療聯合增強或恢復機體的特異性免疫是長期控制HBV 感染的基本策略[6]。
目前治療HBV藥物主要是干擾素（包括聚乙二醇化干擾素）和核苷（酸）類似物（NA）。干擾素具有免疫增強和抗病毒雙重作用，通過一定療程的治療可以使25%-40%病人獲得持久的應答。干擾素治療HBeAg 血清轉換發生率和HBsAg 消失或血清轉換率高于核苷類似物，延長干擾素療程可以提高HBeAg 陰性慢性乙型肝炎的持久應答率。NA 抑制病毒作用強，通過維持或長期治療可以有效控制病情進展，但療效不持久，停藥復發率高，而且長期應用有耐藥性變異出現而影響療效。大量臨床試驗研究表明，無論是干擾素還是NA，治療基線時的ALT 水平和治療應答有密切關系，即ALT 水平越高，治療應答和HBeAg 血清轉換比例越高，是預測治療的應答獨立因素之一。提示機體的免疫狀態在治療應答中的重要地位。因此，選擇合適的病人即ALT 水平高的病人開始治療是目前提高其應答的可行的辦法。
胸腺素α1 在我國批準用于慢性乙型肝炎的治療多年，其主要機制是提高T 細胞分化成熟能力，抑制T 細胞的凋亡，促進Th1 細胞因子的釋放，增加肝細胞MHC-1 類分子的表達等。臨床研究顯示，應用胸腺素α1 治療6 個月，可以使約20-30%患者出現HBeAg 血清轉換。但所有研究樣本量較小，需要大樣本研究進一步證實。近年來，隨著核苷類似物的應用，國內已有聯合胸腺素α1 和拉米夫定或阿德福韋酯初步研究報告，顯示良好的治療效果，但同樣需要多中心大樣本研究證實。
編輯: yang 作者:王貴強
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