亞太肝病學會慢性乙型肝炎管理指南(2008年版)解讀
亞太肝病學會近日在韓國首爾（Seoul）舉行的第18屆亞太肝病學術會議上公布了2008年新版的亞太肝病學會慢性乙型肝炎管理指南（簡稱新指南，原文見：http://www.apasl.info/guidelinesHBV.html）。該指南是繼國際幾個著名權威指南，包括美國肝病學會《2007年慢性乙型肝炎防治指南》[1]、美國國立衛生研究院的《2007年慢性乙型肝炎管理專家共識》[2]、Keeffe教授等一組國際專家所作《慢性乙型肝炎治療路線圖》[3]等發表后的又一最新國際權威指南。該指南繼承前三版的風格，簡單明了，共16條建議，以推薦意見或建議的形式出現，每條均標注循證醫學的證據等級，非常符合臨床一線醫師理解指南的實際情況，便于操作。同時，指南將新近出現的抗HBV的新藥和方案全部列入，并結合乙型肝炎研究如自然史、基因型、病毒變異、耐藥處理等新數據，使之更為全面。指南還對臨床遇到的一些特殊HBV感染情況的處理方法和原則加以特別推薦。在研討時也特別強調了加強藥物經濟學研究的必要性。
推薦意見1~3為對于慢性乙型肝炎患者的一般處理。推薦意見1強調了當決定實施抗病毒治療方案時對患者全面評估和必要溝通的重要性。事實上，接受患者咨詢和全面評估患者的病情、階段、家族史、治療史及經濟情況對于增強患者治療依從性，選擇合適方案并取得治療成功是十分重要的。在國內，往往很多醫師忽略了評估與溝通的重要性，忘記了乙型肝炎抗病毒治療的長期性，因而不能在合適的時間選擇正確的藥物和方法。推薦意見2仍然維持了原有及其他指南或共識的觀點，即對于雖有HBV DNA復制，但ALT正常或輕度異常的患者仍不推薦立即治療。我們應當注意，這部分患者通常為潛在治療對象，故應定期進行隨訪，每3~6個月檢測HBV DNA及ALT，同時指南還強調了對原發性肝癌的監測，即超聲等影像學和AFP的監測，早期發現問題，及時處理；對于ALT未達到升高2倍的患者如有證據顯示疾病有進展，特別是有肝纖維化加重或肝硬化進展，也應及時實施抗病毒治療；這往往是需要通過肝組織學檢測來加以判斷。推薦意見3：強調了肝活組織檢查的必要性。即便對于HBV復制且ALT升高或40歲以上但ALT正常的患者，也應建議進行必要的肝組織學檢查。
推薦意見4介紹了抗病毒治療的基本對象及治療起點問題。與美國肝病學會2007年版指南一樣，將基本治療對象分為三類：HBeAg陽性患者、HBeAg陰性患者及肝硬化包括肝功能失償患者。臨床治療起始門檻與主流共識一致。對于HBeAg陽性患者，ALT＞2×正常值上限值且HBV DNA＞2.0×104IU/ml(1.0×105拷貝/ml), HBeAg陰性患者HBV DNA＞2.0×103 IU/ml(1.0×104拷貝/ml)應開始治療；肝硬化肝功能失代償者應盡早開始抗病毒治療，不考慮HBV DNA和（或）ALT臨床門檻。事實上，是否啟動抗病毒治療最終還是取決于患者能否獲得長期持續的病毒學抑制，從而減少疾病進展為肝硬化、肝細胞癌這一根本利益與因耐藥發生而降低療效間平衡的結果，其中HBV DNA的水平，即病毒是否持續復制而非ALT升高是最重要的因素。
推薦意見5即抗病毒治療藥物的推薦。所有現已上市藥物即普通干擾素、聚乙二醇化干擾素α-2a（因聚乙二醇化干擾素α-2b未在亞太其他地區上市，故未納入推薦意見）、恩替卡韋、阿德福韋、替比夫定及拉米夫定均在推薦意見中, 但在文字表達上略有差異，也顯示出作者的匠心。此外，新指南認為，胸腺肽α1.6 mg，每周2次，療程6個月，也可選擇，并標注為I級證據。國內醫師應對這一推薦予以注意。我個人認為如要選用胸腺肽α-1應以聯合應用的方案為妥。新指南對于可能出現或已有肝功能失代償患者，推薦應用拉米夫定；恩替卡韋和替比夫定也可選擇。而拉米夫定聯合阿德福韋或替比夫定聯合阿德福韋在失代償性肝病中的應用未被提及。但有證據表明，這種起始聯合方案在失代償性肝病中的應用應為一種穩妥選擇。特別是從耐藥管理的角度考慮。此外，新指南中沒有一線、二線藥物的區別，也沒有提及優先使用的原則。但在臨床的實際應用過程中，每一種藥物有其自身的特點，每一個患者有其自身的病情，選擇何種藥物與方案是根據眾多的綜合因素決定的。根據對患者全面評估與溝通，從長期治療角度出發，是在有限時期內達到治療停藥終點的角度還是從耐藥管理的角度來決定主要矛盾和解決主要臨床問題是選擇藥物的關鍵要素。實際上，目前抗HBV治療的藥物與方案都屬于（從一般原則上）治療中（on treatment）的發揮抑制病毒作用的療效的，它們都不能徹底清除HBV。達到慢性乙型肝炎治療目標需通過長期治療來實現。這也是我們決定藥物和選擇治療方案的前提。
推薦意見6和7是如何進行治療過程中及停藥后監測。在治療期間，每3個月監測一次HBV DNA、ALT及HBeAg是必要的。對于阿德福韋治療的患者應監測腎功能（肌酐清除率和血磷水平），對應用干擾素（包括聚乙二醇化干擾素）治療患者，必須監測其不良反應。在新指南中仍未提及在治療過程中通過監測早期病毒學應答水平來預測和優化及改變治療方案，即治療路線圖的概念，這應是一遺憾，盡管治療路線圖還不是一完善的治療方案，也需進一步循證醫學的依據加以證實。也許有學者認為路線圖的概念是一嘗試或糾錯的概念，但眾多藥物和方案在中國都在廣泛使用的實際情況下，通過早期預測而調整方案，達到優化治療，從而減少耐藥發生，路線圖還是有其實用價值。對停藥后的監測則是：前3個月每月測一次HBV DNA水平和ALT水平，以期早期發現疾病復發，之后則可每3個月檢測一次至停藥后6個月。對于無應答者，應進一步監測HBV標志物，以發現有無延遲應答，對有指針者可再次抗病毒治療。
推薦意見8和9是關于停藥原則（終點）和療程的問題。對干擾素治療患者，普通干擾素治療HBeAg陽性患者，療程為4~6個月，HBeAg陰性患者療程至少1年；聚乙二醇化干擾素治療HBeAg陽性患者療程6個月，HBeAg陰性患者療程1年；胸腺肽α治療HBeAg陽性和陰性患者療程均為6個月。對應用口服抗病毒藥物的患者，停藥的原則是：HBeAg陽性患者每間隔6個月二次監測發現HBeAg血清學轉換同時HBV DNA達到不可檢測；HBeAg陰性者，治療時間持續多長仍不清楚，但若間隔6個月以上三次檢測HBV DNA均為陰性，也可考慮停藥觀察。所以，由此推薦意見我們可以看出，第一，干擾素使用主要考慮療程足夠，而不多考慮停藥終點。而口服核苷（酸）類藥物使用主要考慮是否達到停藥的原則和標準，而無確切療程。第二，對于HBeAg陰性的患者，口服藥物的使用應是一盡可能長的過程。歐、美眾多專家把HBsAg消失乃至發生血清學轉換為一停藥標準，在中國國內應用是不現實的。畢竟患者感染途徑、時間、基因型等均不一致。這次的新指南也未強調加入這一停藥標準。第三，胸腺肽單一藥物使用應慎重，聯合方案可能更為恰當。
推薦意見的最后一部分（推薦意見10~16）是對特殊情況下感染HBV時的抗病毒治療的建議。推薦意見10，為育齡期婦女及妊娠期感染者抗病毒藥物的選用。推薦意見認為，對于育齡期婦女未懷孕患者優先選擇干擾素類治療，其治療期內不鼓勵懷孕，口服藥物治療期間懷孕患者，若是使用B類藥物者可繼續使用。但由此我們可以看出，這一特殊臨床實際工作中的許多問題并未得到全面回答。干擾素在妊娠患者中因其抗細胞增殖作用而禁用。在使用過程中意外懷孕者應終止妊娠。但對于核苷類似物在妊娠情況下應用情況較為復雜：第一，在抗病毒治療過程中意外懷孕，我個人認為首先還是應建議患者終止妊娠。第二，如按新指南推薦意見如使用妊娠B級藥物可繼續使用，推而廣之，妊娠期可使用B級藥物抗病毒治療。但目前明確的B級藥物只有替比夫定。拉米夫定及替諾福韋和恩曲他濱在美國國立衛生研究院的一次國際研討會中曾被建議為妊娠B級藥物，但美國等國的說明書上仍將其歸為C級。但從臨床循證醫學角度講，替比夫定妊娠安全級別最高（B級），但也應考慮到，只有拉米夫定在阻斷HIV母嬰垂直傳播中有證據證明其妊娠中使用的安全性。第三，可否推薦妊娠B級藥物作為阻斷母嬰垂直傳播并減少感染的一種方案在推薦意見中未能提及。
編輯: blue 作者:丁香園通訊員
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