慢性乙型肝炎抗病毒治療的價(jià)值

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發(fā)布日期：2008-09-05 17:42 文章來(lái)源：丁香園
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沐雨 姚光弼?

2008年6月13日，在港滬國(guó)際肝病會(huì)議施貴寶制藥公司衛(wèi)星會(huì)中，美國(guó)梅奧臨床醫(yī)學(xué)院金(Kim)教授擔(dān)任大會(huì)主席，到場(chǎng)的專家們圍繞一個(gè)兩兄弟的病例進(jìn)行了熱烈討論，施貴寶制藥公司全球臨床研究部易羅杰(Ioeje)、泰國(guó)瑪希隆大學(xué)丹瓦迪(Tanwandee)教授、新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)院林成義(Lim Seng Gee)教授分別作了精彩的報(bào)告。最后專家們表示，識(shí)別最需要治療的患者、為初治患者選擇最佳藥物、在有限資源下作出正確的決定，是乙肝抗病毒治療具有成本效益的措施。

成本、療效和價(jià)值判斷是醫(yī)療經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)的3大構(gòu)成要素。成本包括直接成本(醫(yī)療、非醫(yī)療)、間接成本及無(wú)形成本(患者的痛苦)。療效涉及試驗(yàn)療效和患者的實(shí)際效果評(píng)價(jià)。對(duì)中國(guó)150位醫(yī)生的訪談顯示，在慢性乙型肝炎(CHB)治療決策中，醫(yī)生是基于治療指南、療效、耐藥性、成本效益和患者的狀況給出意見(jiàn)或建議，而患者常常因?yàn)椴辉富螂y以支付治療費(fèi)用而不選擇恩替卡韋(ETV)。初始治療使用拉米夫定(LVD)隨之使用阿德福韋(ADV)挽救治療相對(duì)于初始用ETV隨之用ADV挽救治療，在成本效益方面前者的早期費(fèi)用較低，但后者對(duì)于患者的長(zhǎng)期生存和生活質(zhì)量療效更好，從疾病整體的費(fèi)用來(lái)看后者更低。

來(lái)自兩兄弟的病例資料

患者1(兄):45歲，已婚，兒子12歲，中學(xué)教師，偶爾吸煙、飲酒，最近因感不適就診，診斷患有CHB，父親死于HCC。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)680 IU/L，HBV DNA 6.6×106 copies/ml，HBeAg陰性，基因型C，沒(méi)有抗病毒治療史。

患者2(弟):40歲，已婚，無(wú)子女，擁有一小型企業(yè)，駕一輛進(jìn)口轎車，吸煙，經(jīng)常飲酒，最近被診斷患有CHB，父親死于HCC。ALT 90 IU/L，HBV DNA 8.2×107 copies/ml，HBeAg陰性，基因型C，沒(méi)有抗病毒治療史。

問(wèn)題1 患者是否為肝硬化或HCC高危人群?您是否建議抗病毒治療?

CHB長(zhǎng)期疾病進(jìn)展絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具的使用，可以確保風(fēng)險(xiǎn)分析較為客觀、全面，高風(fēng)險(xiǎn)者可以獲得所需的治療，提升療程的成本效益。HBV感染是疾病進(jìn)展的已知危險(xiǎn)因素，年齡、家族史、性別、肝臟持續(xù)炎癥/纖維化、酒精攝入、HBV基因型、HBeAg狀態(tài)、病毒載量過(guò)高等都與CHB的長(zhǎng)期進(jìn)展有關(guān)。

在CHB患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面，目前已知有數(shù)個(gè)重要的預(yù)測(cè)因素，R.E.V.E.A.L.-HBV研究表明，高HBV DNA水平是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而對(duì)于基線高病毒載量、隨訪過(guò)程中HBV DNA下降到低水平的患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，其HCC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)也隨之降低，提示抗病毒治療如果能夠最大限度地同時(shí)維持HBV DNA在不可檢出水平可以改善CHB患者的疾病轉(zhuǎn)歸。

對(duì)CHB患者進(jìn)行HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，不僅有助于輔導(dǎo)患者，更可有效辨認(rèn)出高危人群，及早給予所需的治療。R.E.V.E.A.L.-HBV研究提供了一個(gè)實(shí)用的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可確保使用具有成本效益的藥物。CHB患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)列線圖，根據(jù)性別、年齡、飲酒情況、ALT、HBeAg、HCC家族史、HBV DNA水平等變量進(jìn)行預(yù)測(cè)，其預(yù)測(cè)的HCC風(fēng)險(xiǎn)值與實(shí)際觀察到的風(fēng)險(xiǎn)相符合。

對(duì)于上述病例，患者1的HCC風(fēng)險(xiǎn)總評(píng)分為15分，10年HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值約為30%。在冠心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中，這種程度的風(fēng)險(xiǎn)屬于高風(fēng)險(xiǎn)(10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)>20%)。建議對(duì)該患者進(jìn)行抗病毒治療。

問(wèn)題2 您是否會(huì)在治療開(kāi)始時(shí)與患者討論抗病毒藥物的耐藥性?

抗病毒藥物耐藥的負(fù)擔(dān)

CHB治療的最終目標(biāo)是預(yù)防疾病進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝癌，從而避免死亡或需要進(jìn)行肝移植。抗病毒藥物必須具備強(qiáng)效的病毒抑制和對(duì)耐藥的高基因屏障。CHB治療失效的兩大原因是抗病毒藥物耐藥和患者依從性欠佳。處理耐藥時(shí)，需要及早辨識(shí)抗病毒耐藥的出現(xiàn)，及明確耐藥處理所需的額外成本是多少。

亞洲的耐藥管理經(jīng)驗(yàn)調(diào)查挑選了575位中國(guó)大陸、韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣、泰國(guó)的醫(yī)師。采用預(yù)先設(shè)計(jì)好的問(wèn)卷方式進(jìn)行面對(duì)面訪談，評(píng)估了耐藥管理及相關(guān)的經(jīng)濟(jì)支出。多數(shù)人認(rèn)為預(yù)防性策略是預(yù)防耐藥出現(xiàn)的最佳策略，HBV DNA檢測(cè)是最常用的替代確證檢測(cè)。即使不考慮藥物成本，包括專科治療、住院服務(wù)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)等在內(nèi)的耐藥管理成本也很高昂，每年韓國(guó)、中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣、泰國(guó)的成本分別為709、580、572和329美元，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)是其中最昂貴的項(xiàng)目。

對(duì)于上述病例，患者1因肝炎發(fā)作需要立即開(kāi)始治療，初始藥物選擇LVD 100 mg，藥物的選擇是基于經(jīng)濟(jì)狀況，建議每3個(gè)月檢測(cè)病毒載量。患者2初始藥物選擇耐藥率低的ETV 0.5 mg，建議每6個(gè)月檢測(cè)病毒載量。

1年隨訪觀察，患者1感覺(jué)良好，ALT 38 IU/ml，HBeAg陰性，病毒載量持續(xù)下降，1年HBV DNA水平為6.3×103 copies/ml，繼續(xù)LVD治療，每3個(gè)月接受隨訪。患者2感覺(jué)良好，ALT為23 IU/ml，HBeAg陰性，HBV DNA不可檢測(cè)水平(<300 copies/ml)，每6個(gè)月接受隨訪。

2年隨訪觀察，患者1 ALT為125 IU/ml，HBeAg陰性，HBV DNA為7.8×105 copies/ml，耐藥檢測(cè)發(fā)現(xiàn)rtm204V突變，基于耐藥性，建議合并ADV與LVD治療。患者2 ALT為35 IU/ml，HBeAg陰性，HBV DNA不可檢測(cè)，治療保持不變。

問(wèn)題3 您是否會(huì)與患者討論耐藥所致的成本問(wèn)題及各種藥物的價(jià)值?

在亞太地區(qū)如何將成本效益原則應(yīng)用于臨床實(shí)踐

有效CHB治療分為短期(5年)、中期(10年)和全生命周期治療，短期治療終點(diǎn)為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBV DNA轉(zhuǎn)陰，中期終點(diǎn)為預(yù)防HCC或肝硬化，長(zhǎng)期終點(diǎn)是死亡。進(jìn)行全生命周期分析的好處是可以評(píng)價(jià)某種措施在達(dá)到若干健康效應(yīng)上的成本及效果。短期及中期的成本效果分析(CEA)可以作為全生命周期的CEA的補(bǔ)充。

以4種CHB治療策略為例:LVD→LVD+ADV，ADV→ADV+LVD、ETV→ETV+ADV，聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)全療程治療后停藥。

短期CEA分析表明，HBsAg陽(yáng)性患者治療5年，70% LVD/ADV治療患者及20%ADV治療患者出現(xiàn)耐藥，LVD的廉價(jià)優(yōu)勢(shì)隨著聯(lián)合治療的施行而下降。ETV在達(dá)到每例HBV DNA陰性上所需成本最低，這是因?yàn)樵贓TV治療期間，有較多患者達(dá)到HBV DNA轉(zhuǎn)陰，第5年HBV DNA陰性比例為95%。口服抗病毒藥物在5年的血清學(xué)轉(zhuǎn)換上具相似的成本效益，ETV 在達(dá)到5年HBV DNA 陰性上，具有最佳成本效益，主要?dú)w因于其較佳療效及低耐藥性(圖1)。

對(duì)于中期CEA分析，預(yù)防每例肝硬化的直接藥物成本分析表明，ETV所需的完整支付成本最低(50.24萬(wàn)美元)，LVD/ADV、ADV/LVD、PEG-IFN分別為65.302萬(wàn)美元、51.473萬(wàn)美元和81.12萬(wàn)美元。ETV在預(yù)防每例HCC上所需成本中位值也最低(100.146萬(wàn)美元)，LVD/ADV、ADV/LVD、PEG-IFN分別為130.926萬(wàn)、103.089萬(wàn)和180.600萬(wàn)美元。不考慮醫(yī)保因素，ETV預(yù)防1例HCC/肝硬化的成本最低，如在能夠醫(yī)保支付的國(guó)家，聯(lián)合治療可能更便宜。

目前的長(zhǎng)期(全生命周期)CEA分析結(jié)果不一，難以下結(jié)論。

本次討論病例5年隨訪時(shí)，患者1使用LVD+ADV聯(lián)合治療，每3個(gè)月檢測(cè)病毒載量，HBV DNA為2.3×103 copies/ml。患者2 ETV治療保持不變，每6個(gè)月檢測(cè)病毒載量，HBV DNA不可檢測(cè)。對(duì)于患者1，即使初期成本較低，但必須較頻繁地進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)及進(jìn)行ADV挽救治療，持續(xù)有病毒血癥。患者2的抗病毒療效較佳，耐藥率較低的藥物使初期的成本較高，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，病毒抑制得以維持，并無(wú)耐藥或額外成本問(wèn)題。

總之，從抗病毒治療的價(jià)值方面，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)治療準(zhǔn)則和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型確認(rèn)最需要治療的患者，基于療效、安全性、耐藥性及藥物的成本及耐藥負(fù)擔(dān)為初治CHB 患者選擇最佳藥物，將藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原則應(yīng)用于臨床實(shí)踐，在有限資源下作出正確決定。

?轉(zhuǎn)載自中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)第1117期 (2008-07-31) 第34卷 第29期
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編輯: sd 作者:丁香園通訊員

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