亞太肝病學會慢性乙型肝炎管理指南(2008年版)解讀
推薦意見11：合并HIV感染患者的處理。如果患者HIV感染暫不需治療，則優先考慮使用阿德韋福、替比夫定或可考慮干擾素治療（CD4+ T淋巴細胞＞500時）；如果患者HIV感染要求治療，則主動抗逆轉錄病毒的治療方案中應包括替諾福韋或拉米夫定合并替諾福韋的聯合治療方案。臨床的實際情況往往是HIV合并HBV感染促使肝病病情加重，并出現并發癥可導致死亡。聯合兩種有效藥物的方案是最佳選擇，包括Truvada仍是首選方案之一。這在歐美等國也有循證醫學的依據。
推薦意見12：合并HCV或HDV感染患者的處理。亞太推薦意見認為對于此類合并感染患者應確定哪種病毒占優勢后給予相應治療。中國國內臨床實踐中多有HBV合并HCV感染，首選方案應是干擾素治療。
推薦意見13是關于失代償肝病患者的處理。在推薦意見5中已經提及，即對于已發生或即將發生肝功能失代償的初治患者首選拉米夫定，也可選用恩替卡韋和替比夫定，但如果我們從臨床實際情況出發，對已發生失代償性肝病的患者，選擇拉米夫定加用阿德福韋或替比夫定加用阿德福韋的聯合治療方案較為穩妥，因為失代償期肝病一旦耐藥反彈即可危及患者生命。
推薦意見14是關于接受免疫抑制劑治療或化學治療患者的處理。推薦意見認為，患者在接受免疫抑制劑治療或化學治療前，應對HBsAg進行篩選。HBsAg陽性者，則應在免疫抑制劑治療或化學治療前至治療結束后至少12周后的期間內予以口服抗病毒藥物進行預防性治療，即HBV再激活的預防治療。在中國的實際臨床情況中，部分所謂單項抗-HBc陽性的患者，也可考慮納入HBV再激活預防治療的范圍，可以將治療分為預防治療和鞏固治療兩個階段。應當注意的是，HBV再激活預防治療是不應考慮HBV DNA水平高低，更不能等待ALT升高后再進行抗病毒治療。
推薦意見15是有關耐藥患者的處理。即所謂對已發生耐藥患者的“挽救”治療，與其他發表的指南一樣，該推薦意見僅對于已發生耐藥患者的挽救治療進行了說明（見原文推薦意見15）。實際上，近年來隨著對HBV耐藥研究和認識的深入，乙型肝炎患者的耐藥臨床管理已延伸到了耐藥預測，耐藥的預防等領域[4, 5]。臨床的實踐中，抗病毒治療過程中對耐藥患者的干預時間一直在向前延伸，加藥（干預）時間點由臨床耐藥（生化突破）前移到病毒學突破，再前移至未發生突破（病毒學）而僅為病毒學應答不良，即預測耐藥可能發生的時間點（24周、12周或48周），乃至延伸至抗病毒治療的起點，即全面評估患者起始抗病毒治療時即應考慮耐藥發生的問題，進行有效的預防。
推薦意見16是肝移植患者預防HBV再感染的建議。建議意見16-1，對于等待肝移植且可檢出HBV DNA患者應使用核苷（酸）類似物治療。拉米夫定加小劑量HBIG（400~800U肌肉注射1周，每月400~800U長期治療）可安全有效地預防移植物的HBV再感染。另外，也可考慮拉米夫+阿德福韋預防性治療。建議16-2，后期（移植術后至少12個月）由阿德福韋代替HBIG是一種安全且成本效益比高的預防性治療，“低危”患者可考慮后期轉換為拉米夫定單藥治療。建議16-3，無HBV感染者接受抗-HBc陽性供體肝移植后應接受拉米夫定或HBIG的長期預防性治療。我們應當注意術后的抗病毒治療應為長期過程，不應隨意停藥（目前也無停藥標準），單藥序貫治療有可能造成嚴重的耐藥風險。此外，恩替卡韋在肝移植中的應用仍在臨床試驗中。
亞太區肝病專家們對慢性乙型肝炎治療中需進一步研究和解決的問題進行的進一步探討。
1. 在啟動抗病毒治療方案時是否應考慮HBV基因型檢測？HBV基因型的臨床意義是十分復雜的問題。HBV基因型與臨床問題的聯系本身就可能是病毒學家的一個trick。我們都知道HCV基因型與干擾素治療有重要關系，但真正的療效更與病毒的早期乃至快速應答有關。很難理解核苷及核酸類似物以一種HBV DNA多聚酶抑制劑的作用會因HBV基因型不同而有巨大差異。所以HBV基因型與抗病毒治療關系確需大量循證醫學的依據來證明。
2. 核苷（酸）類似物抗病毒治療期間，24周未能獲得滿意病毒學應答（所謂完全病毒學應答），是否應改變治療方案？以早期病毒學應答來預測病毒學應答和耐藥發生已成為臨床的熱點問題。現已有一定的循證醫學證據證明可以依據早期病毒學應答（12周、24周或48周）與否調整優化抗HBV治療的方案，從而達到一定時間內提高療效，降低耐藥發生可能性，即治療路線圖的概念，我們前面已提及，該路線圖有其臨床應用價值，只是需要完善；不同藥物，不同的疾病狀態和階段，治療路線圖的應用應是不一致的。
3. 兒童乙型肝炎的治療的策略和必要性：兒童乙型肝炎是否啟動抗病毒治療最主要的問題是全面評估利益與風險的平衡。核苷（酸）類似物長期治療的耐藥發生與安全性是兒童乙型肝炎治療中的主要矛盾。目前，只有普通干擾素治療方案對兒童是開放的。盡管國內也曾有聚乙二醇化干擾素治療兒童乙型（丙型）肝炎的報道，但目前所有指南中并未予以推薦。
4. 激素撤除療法，拉米夫定療法脈沖及胸腺肽等免疫調節劑等在乙型肝炎抗病毒治療中的作用及意義確需深入的循證醫學研究加以規范。
5. 聯合治療：聯合治療一直是臨床醫師們的一種期盼。已有證據證明，兩種藥物的聯合使用，可降低藥物耐藥發生[6]。聯合治療（兩種以上藥物在起始時同時相加使用，即De NoVo方法）以期獲得相加的病毒學應答，甚至兩種效應都同時出現，但至今仍無答案和標準方法。聯合必然也會增加治療費用和藥物毒性也是必需考慮的。目前，臨床實際中應用的口服抗HBV藥物只有一類，而又缺乏長期、良好、完整的臨床耐藥和安全數據的現實情況下，我們怎么來選擇聯合方案：是核苷+核苷？是核苷+核苷酸？還是干擾素+核苷（酸）？真正意義上的聯合治療應是符合效應相加，無交叉耐藥，長期安全，符合藥物經濟學原則的方案，這需要臨床試驗和研究的長期數據，恐怕更應根據患者（亞組）情況加以個體優化。
6. 應加強藥物經濟學的研究。在乙型肝炎抗病毒治療過程中，每種藥物及方案都有其自身的特點和價值。但必然也有其優劣。藥物及方案的選擇是由多因素決定的，其中，效益與成本比是重要的因素之一，特別是由于慢性乙型肝炎抗病毒治療的長期性，更需要我們強化藥物經濟學研究。
參? 考? 文? 獻
[1]Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: AASLD practice guidelines. Hepatology, 2007, 45: 507-539.
[2]Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, et al. Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop. Hepatology, 2007, 45: 1056-1075.
[3]Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an international workshop: Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5: 890-897.
[4]Lok AS, Zoulim F, Locarnini S, et al. Antiviral drug-resistant HBV: standardization of nomenclature and assays and recommendations for management. Hepatology, 2007, 46: 254-265.
[5]Pawlotsky JM, Dusheiko G, Hatzakis A, et al. Virologic monitoring of hepatitis B virus therapy in clinical trials and practice: recommendations for a standardized approach. Gastroenterology, 2008, 134: 405-415.
[6]Lok AS. HBV treatment in dications and efficacy of approved nucleoside/nucleotide inhibitors//EASL-AASLD-APASL-ALEH-IASL Conference: hepatitis B and C virus resistance to antiviral therapies, Paris, 2008. http://www.easl.ch/hepatitis-conference.
編輯: blue 作者:丁香園通訊員
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