米格列奈治療2型糖尿病相關研究
發布日期：2008-10-24 09:54 文章來源：丁香園
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關鍵詞： 糖尿病
米格列奈
法迪
降糖藥
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金昕曄?? 鄒大進
【摘要】糖尿病是嚴重威脅人類健康的一種常見病、多發病，其患病率、致殘率、死亡率逐年上升，其中2型糖尿病占90%，早時相胰島素分泌能力的損害為其發展的重要因素。目前臨床用于治療2型糖尿病的口服藥主要有磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類和格列奈類等。米格列奈是繼瑞格列奈、那格列奈后的第3個新型苯甲酸衍生物類降糖藥，由于降糖具有速效、強效、短效的特點，以及受體特異性高、給藥靈活方便、安全性高、耐受性好等獨特優勢，可作為早期及輕、中度2型糖尿病患者一線治療的重要降糖藥。
【關鍵詞】米格列奈；2型糖尿病
【背景】據WHO有關資料表明，糖尿病已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后，嚴重威脅人類健康的第三大疾病，其患病率、致殘率、死亡率以及危害程度正以驚人的速度上升，到2025年，全球糖尿病患者將突破3億。2型糖尿病又稱非胰島素依賴性糖尿病，是一種以胰島β細胞損傷為特征的慢性代謝紊亂疾病，占糖尿病患者的90%。目前全球已診斷的2型糖尿患者已達1.3億，在我國，2007年糖尿病的患病人數已超過3980萬，其中2型糖尿病占93.7%，并且正隨著人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改變以及診斷技術的進步而不斷增加。
近年發現，早時相胰島素分泌能力的損害為2型糖尿病發展的重要因素，因此開發新的可恢復餐后胰島素早期分泌并降低餐后血糖的藥物成為降糖藥物開發的熱點。【1】目前臨床用于治療2型糖尿病的口服藥主要有磺酰脲類（SU）、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類（TZD）和格列奈類等。其中，磺酰脲類藥物除了首次治療失敗率較高外，約有10%的病人對隨后的治療沒有應答，其主要不良反應是低血糖癥和使體重嚴重增加；雙胍類藥物雖在50年代末已用于治療糖尿病，但明顯的消化道副作用使其在某些患者的應用受到限制；α-葡萄糖苷酶抑制劑主要的不良反應也出現在胃腸道副作用；噻唑烷二酮類藥物近年來發展較快，但水腫和心衰的擔憂嚴重影響了患者對此類藥物的信心。【2】
格列奈類藥物是新型結構的口服速效型餐后降血糖藥。米格列奈于1992年由Sato F等人合成，是繼瑞格列奈、那格列奈后的第3個新型苯甲酸衍生物類降糖藥。臨床試驗表明，米格列奈是迄今為止在療效和安全性方面均優于其它的降糖藥，是新型速效促胰島細胞分泌胰島素的“餐時血糖調節劑”。
【化學式】C38H48CaN2O6?2H2O
【別名】KAD 1299，S 21403
【劑型】分散片、膠囊劑
【規格】國外規格包裝：5mg、10mg。
【類別】化藥3.1類。
【用法用量】口服，一日三次，餐前服用5～10 mg。
【適應癥】米格列奈適用于經飲食和運動療法不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，主要用于控制餐后高血糖。
【作用機制】米格列奈可使胰島β細胞上的K+-ATP通道關閉，β細胞去極化，鈣通道開放，Ca2+內流，細胞內Ca2+濃度增加而使含胰島素的囊泡脫粒，從而刺激胰島素的分泌。【3,4】另有實驗表明，米格列奈抑制的是ATP敏感型K+通道中的Kir6.2/SUR亞型，且主要是其中的Kir6.2/SUR1亞型。【5】在濃度為10μmol/L時，它可使ATP敏感的K+通道完全阻斷，刺激Ca2+進入細胞。在正常細胞外K+濃度下，米格列奈(10μmol/L)能促進D-葡萄糖引起的離體大鼠胰島素小體的胰島素釋放,但對處于細胞外高鉀濃度(30mmol/L)中的胞漿膜去極化的胰島小體則無作用，且對Ba2+引起的胰島素釋放也沒有影響。這一結果進一步證明，米格列奈抑制Ca2+載體的活性并非是直接作用于Ca2+,而是與其阻斷ATP敏感的K+通道有關【6】。
【主要優勢】
1、起效更快，持續時間更短
體外實驗證實，在葡萄糖存在的情況下，米格列奈能劑量依賴性地刺激大鼠離體胰腺條和離體灌注胰腺分泌胰島素，在藥物濃度達到100μmol/L時，胰腺條標本的胰島素分泌量達到最大，為原分泌量的10倍以上，其藥效依賴于外界葡萄糖的存在，在撤除D-葡萄糖后，其作用即隨之消失。【7】
經口服給予實驗動物米格列奈(0.1-0.3mg/kg)后0.5-1小時內，動物血漿葡萄糖最大降低幅度可達40％-43％，藥物作用在用藥2小時后消失。在血糖下降的同時，還觀察到血中胰島素水平的升高，峰值出現在藥后1-2小時，糖原水平未見變化。【8,9】將1-10mg/kg的米格列奈和含10千卡/kg的流質飲食一并灌胃給予2型糖尿病大鼠，0.5-2小時后，實驗大鼠的血糖呈劑量依賴性下降，作用持續約3-5小時。
由此可見，米格列奈作用主要集中于降低餐后血糖，血糖高時米格列奈可刺激胰島素加速釋放，分泌量比平時約增加50%，故其作用就像是“體外胰島素”，只是在需要時提供。其Tmax為0.23～0.28小時，t1/2為1.19～1.24小時，與用藥量無關，幾乎為一衡定值，稍快于瑞格列奈及那格列奈。【10,11】因此，米格列奈只有在進餐時才會迅速而短暫地刺激胰腺分泌胰島素，起效快，作用持續時間短。相比之下，傳統的的口服降糖藥則持續、過度刺激胰島素分泌，特別是在兩餐之間，常使患者感到饑餓，用磺酰脲類藥物時甚至要鼓勵患者在兩餐之間服用點心，使過多的胰島素有所代謝，這種額外的進食常使患者體重增加，加重胰島素抵抗。
2、療效更強，降糖效果顯著
米格列奈體內體外都可以刺激雙相胰島素分泌，而且效果逆轉迅速。研究人員利用輕度、中度和重度鏈脲素誘導的糖尿病大鼠模型比較了米格列奈、那格列奈和伏格列波糖對降低餐后血糖的效果，在餐前向試驗動物給藥米格列奈（0.1和3mg/kg）、那格列奈（25、50和100mg/kg）或伏格列波糖（0.03、0.1和0.3mg/kg），結果證明米格列奈的降糖效果最顯著。【9】在輕度和中度動物模型中，米格列奈顯著而且迅速降低了血糖水平和血糖AUC。在嚴重糖尿病模型中，也觀察到了米格列奈抑制進食誘導的血糖水平升高的趨勢。
另有研究人員利用糖尿病狗模型比較了米格列奈和格列齊特的降糖效果和促胰島素分泌作用，結果米格列奈降低血糖的效力較格列齊特更強，而且不象后者那樣容易產生低血糖。【8】
臨床實驗中，2型糖尿病病人在每日3餐前服用米格列奈5mg，為期1周，結果表明，米格列奈能明顯降低用藥者早餐后的血糖水平(從261mg/dL降至181mg/dL)，并對病人全天的血糖水平亦有改善作用(從3070mg?h/dL改變為2464mg?h/dL)，未見明顯的不良作用（如血糖過低等）發生。【12】
王廣宇等【13】采用雙盲雙模擬隨機平行實驗方法，進行為期18周的臨床研究，結果顯示，米格列奈治療后，除空腹及餐后2h血糖明顯下降（下降值分別為1.30mmol/l、2.65mmol/l）外，糖化血紅蛋白亦有顯著下降（下降值1.29%），空腹胰島素水平平均下降2.19 IU/L，餐后2小時胰島素水平平均下降4.94 IU/L。而那格列奈治療組在胰島素水平下降方面治療前后差異均無統計學意義。
日本研究者的臨床研究證實，口服米格列奈聯合每日一次基礎胰島素注射，其療效與每日注射4次的胰島素強化治療效果相當，尤其是在年齡偏低、體重偏高、體重指數偏大的人群中，對其同時降低空腹及餐后血糖的短期作用效果明顯。1年后，他們又對口服米格列奈聯合每日一次基礎胰島素治療的長期降血糖及降糖化血紅蛋白效應進行了相關研究，得到了相同的結論。【14，15】
3、高選擇性，保護胰島細胞
體外實驗表明，米格列奈能刺激離體倉鼠胰島標本（包括胰β細胞瘤HIT－T15細胞系和葡萄糖應答的胰β細胞瘤MIN6細胞系）分泌胰島素，且在10nmol/L-10μmol/L的濃度范圍內呈劑量依賴性。米格列奈能與磺酰脲受體較好結合，其促進HIT-T15細胞分泌胰島素的作用大約是那格列奈的100倍；且對不同組織器官中的受體有不同的親和力。如其能有效取代3H-格列本脲與HIT-T15細胞微粒體中的磺酰脲受體結合（Ki=12.6nmol/L），解離常數（Kd）和最大結合力（Bmax）分別為（0.37±0.03）nmol/L和（2.1±0.20）pmol/mg蛋白；在MIN6細胞系中，米格列奈取代3H-格列本脲的Kd和Bmax分別是0.61nmol/L和8.70pmol/mg蛋白；而與大鼠心肌細胞微粒體上的磺酰脲受體的親和力則較低（Ki為53.1μmol/L）。【16,17,18】米格列奈更高的受體選擇性，使得其對受損胰島細胞保護作用更強，發揮藥理作用的血糖范圍更寬。
4、給藥靈活，便利日常生活
米格列奈每次餐前只需服用一片，少進一餐則少服一劑，多加一餐則多服一劑，這種靈活的給藥方式對于經常出差、旅游、赴宴等生活飲食不規律的患者來講不必嚴格遵守就餐時間，十分方便。國外對2500多例患者使用后的跟蹤調查表明，患者對米格列奈給藥的靈活性非常滿意，有77％的患者感到能推遲或少吃一餐正是減輕了負擔，95％以上的患者選擇要繼續服用此類降糖藥。
5、安全性高，耐受程度更好
據國內外文獻報道，目前臨床研究中服用米格列奈后有關不良事件的報道極少。與磺酰脲類藥物的對比研究表明，服用米格列奈低血糖的發生率約低50％，發生低血糖的時間也不同：格列本脲發生低血糖多在午夜以后，夜間低血糖癥由于患者不能及時察覺，更加危險；而米格列奈低血糖發生率低，且主要發生在白天，另外長期使用米格列奈也不會產生因藥物蓄積而致的藥源性低血糖。與雙胍類及噻唑烷二酮類胰島素增敏劑相比，米格列奈不引起肝腎損害，老年糖尿病患者及輕度肝腎功能不全的患者也可以放心使用。另外使用米格列奈不增加患者體重，這一點也與磺酰脲類促胰島素分泌劑不同。在王廣宇等【13】的臨床試驗中，米格列奈組報告不良反應為2例次，其中輕度胃腸道不適1例，輕度惡心1例，均未間斷治療，而后緩解。另有研究表明，米格列奈的不良反應發生率與空白對照相一致，因不良反應中斷治療者僅0.3％。由此可見，米格列奈的耐受性好，患者的依從性高。
6、其他
近年來尚有報道指出，米格列奈降低餐后血糖的同時，還具有降低餐后氧化應激和餐后炎癥因子的作用。先前的研究已經表明，氧化應激和炎癥反應在糖尿病并發癥的發病機制中起著重要作用，且已經證實糖尿病患者餐后氧化應激和炎癥反應呈現高水平。研究者通過對40例2型糖尿病患者進行40mg米格列奈治療及安慰劑治療相對照，測定每人的血漿硝基酪氨酸、丙二酰二醛、氧化型低密度脂蛋白、總抗氧化基團、白介素6、白介素18、腫瘤壞死因子α、血糖和胰島素等指標。結果發現米格列奈治療組與安慰劑組相比，除了迅速刺激胰島素分泌、降低餐后血糖之外，無論血硝基酪氨酸、丙二酰二醛、氧化型低密度脂蛋白都有顯著的降低，且米格列奈對血漿內總的抗氧化基團具有保護作用。【19】
【國內外上市情況】
日本橘生公司于1991年分別在美國、日本及一些歐洲國家申請了米格列奈藥物化合物及其用于治療糖尿病的用途專利，并公開了合成該化合物的方法及其作為藥物的普通制劑處方。由于1993年之前我國《專利法》對藥物化合物不予以專利保護，故該專利未在中國申請。橘生公司于2002年6月在中國公開了一種含有米格列奈鈣的速釋型制劑專利，于2002年12月申請用于Ⅱ型糖尿病患者控制餐后血糖，并在美國、加拿大、墨西哥，以及歐洲、非洲和其他一些地區進行Ⅲ期臨床研究。2004年1月該藥在日本首次上市，商品名為Glufast。目前米格列奈在我國尚未有新藥申報。
【總結與展望】
國內外現有各項體內外、動物實驗及臨床試驗表明，米格列奈可迅速、有效降低餐后血糖，且安全方便、不易產生不良反應，可作為早期及輕、中度2型糖尿病患者一線治療的理想降糖藥，應用前景廣泛。【15】
編輯: xiaoyan 作者:丁香園通訊員
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