對話蘇青教授：血糖控制應從早 不能“到時抱佛腳”
蘇青教授
ACCORD實驗結果顯示對糖尿病患者強化降糖嚴格控制糖化血紅蛋白之后，患者死亡率尤其是心血管疾病死亡率明顯上升，請問您如何評價這個實驗結果？
蘇青教授：ACCORD是由美國國立衛生研究院（NIH）下屬的國立心肺血液研究所（NHLBI）發起的一項多中心隨機臨床試驗，旨在評估強力血糖控制是否能降低已有心血管疾病或有心血管危險因素的2型糖尿病人的心血管事件。美國和加拿大的77個中心參加了該研究，共有10251例2型糖尿病人入選。病人隨機分為強化治療組（5128例，目標A1C控制在6.0%以下）和常規治療組（5123例，目標A1C控制在7.0-7.9%），兩組的平均年齡均為62.2±6.8歲，中位病程均為10年，平均BMI均為32.2±5.5。兩組的中位A1c均為8.1%，平均A1c均為8.3±1.1%。強化治療組中，38.7%為女性，35.6%以前有過心血管事件。常規治療組中，38.4%為女性，34.8%以前有過心血管事件。試驗的復合主要終點為非致死性心梗、非致死性卒中或心血管死亡。
在隨機化后1年，強化治療組平均A1c為6.4%，常規治療組平均A1c為7.5%，兩組相差1.1%。在隨訪過程中，強化治療組有352個病人進入復合主要終點，常規治療組有371個病人進入復合主要終點，強化治療組較常規治療組危險性降低10%（相對危險性的95%可信區間為0.78-1.04），但P值為0.16，差異沒有統計學意義。
在隨訪過程中，強化治療組有67個病人發生非致死性卒中（發生率為1.3%），常規治療組有61個病人發生非致死性卒中（發生率為1.2%），P值為0.74，差異沒有統計學意義。強化治療組有186個病人發生非致死性心梗（發生率為3.6%），常規治療組有235個病人發生非致死性心梗（發生率為4.6%），強化治療組較常規治療組非致死性心梗的危險性降低24%（相對危險性的95%可信區間為0.62-0.92），P值為0.004，差異具有統計學意義。但是，強化治療組有257個病人死亡（死亡率為5%），常規治療組僅有203個病人死亡（死亡率為4%），強化治療組較常規治療組死亡率增加22%（相對危險性的95%可信區間為1.01-1.46），P值為0.04，差異具有統計學意義，說明強化治療使死亡率增加。進一步的分析顯示，強化治療組發生了135起心血管死亡（死亡率為2.6%），常規治療組僅有94起心血管死亡（死亡率為1.8%），強化治療組較常規治療組心血管死亡率增加35%（相對危險性的95%可信區間為1.04-1.76），P值為0.02，差異具有統計學意義，說明強化治療組死亡率的增加主要源于心血管死亡的增加。換言之，強化治療雖然可以使非致死性心梗的危險性降低，但卻使心血管死亡率增加（病人一出現心血管事件就容易死亡）。由于總死亡率及心血管死亡率的增加，ACCORD研究于今年初被緊急叫停。
對于ACCORD研究出現的負面陽性結果，專家有多種解釋。首選，我們應從入選ACCORD研究病人的特點去分析。ACCORD研究的對象具有以下特點：（1）年齡較大；（2）糖尿病病程較長；（3）糖尿病控制較差；（4）為高危人群（已發生過心血管事件或有兩項以上的心血管危險因素）。其次，應從ACCORD研究的降糖策略及其產生的后果去分析。在ACCORD研究中，強化組的目標A1c值設置得太低（低于6.0%），起始階段降糖措施太過猛烈（強化組在4個月的時間里將A1c降低1.4個百分點）。過于激進的降糖措施產生的一個后果是低血糖的發生率明顯增加，而頻發的低血糖必然使病人的體重大大增加，體重的不適當增加無疑會使病人的預后變差。雖然ACCORD的研究者宣稱強化組死亡率的增加與低血糖無關，但很多專家還是懷疑低血糖（特別是夜間未覺察的低血糖）可能脫不了干系。
毋庸置疑，ACCORD研究的結果對長期以來以降糖為己任的內分泌-糖尿病專業醫師不吝是迎面一盆冷水。但是，我們也不必灰心。時隔不久的UKPDS后續研究重新燃起內分泌同仁心中的希望。剛公布不久的UKPDS80顯示，強化降糖治療對心血管事件在短期內雖然看不出明顯的益處，但是，強化降糖在多年以后卻顯示出其對心血管良好的保護作用。換言之，糖代謝控制的好壞具有所謂“代謝記憶效應”，良好的血糖控制對將來具有良性的記憶效應，而不好的血糖控制對將來可能具有負面的記憶效應。ACCORD研究的結果可視為血糖控制不佳所引起的負面記憶效應的體現。從這個意義上說，血糖控制應從早，而不能“到時抱佛腳”。
人體內K離子通道發布廣泛，除胰島B細胞外，心肌、血管平滑肌中也廣泛分布，胰島素促泌劑是否會對心肌、血管平滑肌細胞K通道產生交叉作用，從而帶來不安全的用藥隱患？
蘇青教授：胰島素促泌劑是常用的治療2型糖尿病的藥物，包括磺脲和非磺脲兩大類。胰島素促泌劑通過ATP敏感的鉀通道（KATP）發揮作用，它們使胰島β細胞膜上的KATP關閉，從而使β細胞去極化，進一步觸發胰島素的分泌。KATP在體內分布很廣泛，除b細胞外，腦細胞、心肌細胞和血管平滑肌細胞的細胞膜上也有KATP。此外，心肌細胞的線粒體內膜上也有KATP。KATP有Kir和SUR兩種亞單位組成，前者賦予KATP的離子KATP有通道活性，或者可與胰島素促泌劑等相結合，起調節作用。不同部位的KATP組成有一定的差異，b 細胞和神經元的KATP為Kir6.2/SUR1，心肌細胞和骨骼肌細胞的KATP為Kir6.2/SUR2A，血管平滑肌細胞的KATP為Kir6.1/SUR2B，平滑肌細胞的KATP為Kir6.2/SUR2B。胰島素促泌劑一般不能透過血腦屏障，所以它們在治療劑量時對腦細胞幾乎沒有什么影響。但是，它們有可能作用于心肌和血管平滑肌細胞，從而帶來不安全的用藥隱患。
編輯: yang 作者:丁香園通訊員
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