對話蘇青教授：血糖控制應(yīng)從早 不能“到時抱佛腳”
發(fā)布日期：2008-12-11 15:05 文章來源：丁香園
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關(guān)鍵詞： 蘇青
新華醫(yī)院
內(nèi)分泌
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蘇青教授
ACCORD實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示對糖尿病患者強(qiáng)化降糖嚴(yán)格控制糖化血紅蛋白之后，患者死亡率尤其是心血管疾病死亡率明顯上升，請問您如何評價這個實(shí)驗(yàn)結(jié)果？
蘇青教授：ACCORD是由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國立心肺血液研究所（NHLBI）發(fā)起的一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，旨在評估強(qiáng)力血糖控制是否能降低已有心血管疾病或有心血管危險因素的2型糖尿病人的心血管事件。美國和加拿大的77個中心參加了該研究，共有10251例2型糖尿病人入選。病人隨機(jī)分為強(qiáng)化治療組（5128例，目標(biāo)A1C控制在6.0%以下）和常規(guī)治療組（5123例，目標(biāo)A1C控制在7.0-7.9%），兩組的平均年齡均為62.2±6.8歲，中位病程均為10年，平均BMI均為32.2±5.5。兩組的中位A1c均為8.1%，平均A1c均為8.3±1.1%。強(qiáng)化治療組中，38.7%為女性，35.6%以前有過心血管事件。常規(guī)治療組中，38.4%為女性，34.8%以前有過心血管事件。試驗(yàn)的復(fù)合主要終點(diǎn)為非致死性心梗、非致死性卒中或心血管死亡。
在隨機(jī)化后1年，強(qiáng)化治療組平均A1c為6.4%，常規(guī)治療組平均A1c為7.5%，兩組相差1.1%。在隨訪過程中，強(qiáng)化治療組有352個病人進(jìn)入復(fù)合主要終點(diǎn)，常規(guī)治療組有371個病人進(jìn)入復(fù)合主要終點(diǎn)，強(qiáng)化治療組較常規(guī)治療組危險性降低10%（相對危險性的95%可信區(qū)間為0.78-1.04），但P值為0.16，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
在隨訪過程中，強(qiáng)化治療組有67個病人發(fā)生非致死性卒中（發(fā)生率為1.3%），常規(guī)治療組有61個病人發(fā)生非致死性卒中（發(fā)生率為1.2%），P值為0.74，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。強(qiáng)化治療組有186個病人發(fā)生非致死性心梗（發(fā)生率為3.6%），常規(guī)治療組有235個病人發(fā)生非致死性心梗（發(fā)生率為4.6%），強(qiáng)化治療組較常規(guī)治療組非致死性心梗的危險性降低24%（相對危險性的95%可信區(qū)間為0.62-0.92），P值為0.004，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，強(qiáng)化治療組有257個病人死亡（死亡率為5%），常規(guī)治療組僅有203個病人死亡（死亡率為4%），強(qiáng)化治療組較常規(guī)治療組死亡率增加22%（相對危險性的95%可信區(qū)間為1.01-1.46），P值為0.04，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明強(qiáng)化治療使死亡率增加。進(jìn)一步的分析顯示，強(qiáng)化治療組發(fā)生了135起心血管死亡（死亡率為2.6%），常規(guī)治療組僅有94起心血管死亡（死亡率為1.8%），強(qiáng)化治療組較常規(guī)治療組心血管死亡率增加35%（相對危險性的95%可信區(qū)間為1.04-1.76），P值為0.02，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明強(qiáng)化治療組死亡率的增加主要源于心血管死亡的增加。換言之，強(qiáng)化治療雖然可以使非致死性心梗的危險性降低，但卻使心血管死亡率增加（病人一出現(xiàn)心血管事件就容易死亡）。由于總死亡率及心血管死亡率的增加，ACCORD研究于今年初被緊急叫停。
對于ACCORD研究出現(xiàn)的負(fù)面陽性結(jié)果，專家有多種解釋。首選，我們應(yīng)從入選ACCORD研究病人的特點(diǎn)去分析。ACCORD研究的對象具有以下特點(diǎn)：（1）年齡較大；（2）糖尿病病程較長；（3）糖尿病控制較差；（4）為高危人群（已發(fā)生過心血管事件或有兩項(xiàng)以上的心血管危險因素）。其次，應(yīng)從ACCORD研究的降糖策略及其產(chǎn)生的后果去分析。在ACCORD研究中，強(qiáng)化組的目標(biāo)A1c值設(shè)置得太低（低于6.0%），起始階段降糖措施太過猛烈（強(qiáng)化組在4個月的時間里將A1c降低1.4個百分點(diǎn)）。過于激進(jìn)的降糖措施產(chǎn)生的一個后果是低血糖的發(fā)生率明顯增加，而頻發(fā)的低血糖必然使病人的體重大大增加，體重的不適當(dāng)增加無疑會使病人的預(yù)后變差。雖然ACCORD的研究者宣稱強(qiáng)化組死亡率的增加與低血糖無關(guān)，但很多專家還是懷疑低血糖（特別是夜間未覺察的低血糖）可能脫不了干系。
毋庸置疑，ACCORD研究的結(jié)果對長期以來以降糖為己任的內(nèi)分泌-糖尿病專業(yè)醫(yī)師不吝是迎面一盆冷水。但是，我們也不必灰心。時隔不久的UKPDS后續(xù)研究重新燃起內(nèi)分泌同仁心中的希望。剛公布不久的UKPDS80顯示，強(qiáng)化降糖治療對心血管事件在短期內(nèi)雖然看不出明顯的益處，但是，強(qiáng)化降糖在多年以后卻顯示出其對心血管良好的保護(hù)作用。換言之，糖代謝控制的好壞具有所謂“代謝記憶效應(yīng)”，良好的血糖控制對將來具有良性的記憶效應(yīng)，而不好的血糖控制對將來可能具有負(fù)面的記憶效應(yīng)。ACCORD研究的結(jié)果可視為血糖控制不佳所引起的負(fù)面記憶效應(yīng)的體現(xiàn)。從這個意義上說，血糖控制應(yīng)從早，而不能“到時抱佛腳”。
人體內(nèi)K離子通道發(fā)布廣泛，除胰島B細(xì)胞外，心肌、血管平滑肌中也廣泛分布，胰島素促泌劑是否會對心肌、血管平滑肌細(xì)胞K通道產(chǎn)生交叉作用，從而帶來不安全的用藥隱患？
蘇青教授：胰島素促泌劑是常用的治療2型糖尿病的藥物，包括磺脲和非磺脲兩大類。胰島素促泌劑通過ATP敏感的鉀通道（KATP）發(fā)揮作用，它們使胰島β細(xì)胞膜上的KATP關(guān)閉，從而使β細(xì)胞去極化，進(jìn)一步觸發(fā)胰島素的分泌。KATP在體內(nèi)分布很廣泛，除b細(xì)胞外，腦細(xì)胞、心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞膜上也有KATP。此外，心肌細(xì)胞的線粒體內(nèi)膜上也有KATP。KATP有Kir和SUR兩種亞單位組成，前者賦予KATP的離子KATP有通道活性，或者可與胰島素促泌劑等相結(jié)合，起調(diào)節(jié)作用。不同部位的KATP組成有一定的差異，b 細(xì)胞和神經(jīng)元的KATP為Kir6.2/SUR1，心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞的KATP為Kir6.2/SUR2A，血管平滑肌細(xì)胞的KATP為Kir6.1/SUR2B，平滑肌細(xì)胞的KATP為Kir6.2/SUR2B。胰島素促泌劑一般不能透過血腦屏障，所以它們在治療劑量時對腦細(xì)胞幾乎沒有什么影響。但是，它們有可能作用于心肌和血管平滑肌細(xì)胞，從而帶來不安全的用藥隱患。
編輯: yang 作者:丁香園通訊員
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